Articolo del 19 ottobre 2013 preso da mediterranews.org
Capita spesso che i malati di sclerosi multipla (SM) con le loro sfortunate famiglie si domandino come mai non si conoscano ancora le cause di questa terribile malattia e soprattutto come mai le costosissime terapie abbiano dimostrato scarsa efficacia nel rallentare la progressione della disabilità nei malati.
A quest’ultima domanda ha cercato di rispondere il neurologo Dr. Abhijit Chaudhuri del prestigioso Queen’s Hospital di Londra con la seguente interessante relazione (disponibile anche in video:http://youtu.be/k7t16-ix_HY) presentata nell’ultimo congresso mondiale di Istanbul sulle controversie in neurologia (CONY):
La progressione della disabilità nella SM è dovuta ad un processo neurodegenerativo
Abhijit Chaudhuri
Consulente neurologo, Queen’s Hospital, Londra, UK
La sclerosi multipla ( SM) è una malattia cronica e invalidante del sistema nervoso centrale (SNC) le cui precise cause e la patogenesi rimangono sconosciute. La nozione che la SM sia una malattia infiammatoria è in gran parte basata su un modello artificiale di demielinizzazione indotta sperimentalmente dopo sensibilizzazione alla proteina di base della mielina (encefalomielite autoimmune sperimentale o EAE). La somiglianza superficiale tra SM e EAE ha sostenuto la ricerca passata e presente e gli sviluppi terapeutici nella SM da oltre 60 anni , ma è ancora da realizzare l’obiettivo terapeutico di limitare la disabilità a lungo termine. L’introduzione dell’interferone beta nella terapia della SM è stato salutato come un grande successo dell’ipotesi immunoinfiammatoria ed il trattamento ha dimostrato di ridurre i tassi di recidiva e di reprimere i cambiamenti di MRI nella materia bianca associata alla demielinizzazione. venti anni più tardi, è evidente che l’interferone beta non è stato associato con una riduzione della progressione della disabilità nei pazienti con sclerosi multipla recidivante –remittente (Shirani e altri, 2012). Inoltre,’interferone beta e i farmaci immunomodulanti correlati sono inefficaci nella SM primariamente e secondariamente progressiva dove la progressione della disabilità è indipendente dalle recidive, il modello biologico di infiammazione.
Nonostante gli ampi e spesso faticosi tentativi nel corso degli anni, non un singolo antigene o anticorpo è stato dimostrato essere un candidato per l’immunopatogenesi cellulo-mediata o umorale nella sclerosi multipla. L’inferenza razionale chiaramente deve essere che i modesti cambiamenti infiammatori nelle lesioni demielinizzanti sono secondari al danno tissutale da un processo neurodegenerativo primario. Questo punto di vista sarebbe sostenuto dall’osservazione patologica che la demielinizzazione acuta nella SM può evolvere senza cellule infiammatorie (Barnett e Prineas, 2004).
Studi patologici hanno anche rivelato che durante l’evoluzione della placca demielinizzante, i primi cambiamenti appaiono nelle guaine mieliniche interne, spesso in zone al di fuori di aree di infiammazione, quando le guaine mieliniche esterne sono ancora intatte, un’osservazione che sarebbe incompatibile con una lesione immunologica mirata alla mielina da un patogenesi della malattia cellulo mediata. L’esame ultrastrutturale ha anche confermato che l’evidenza strutturale delle lesioni della mielina nella sclerosi multipla è presente oltre le aree di massima infiammazione (Rodriguez e Scheithauer 1994), confermando che l’infiammazione e i cambiamenti immunologici nella SM si evolvono con dissociazione spaziale dalle lesioni demielinizzanti e non possono essere considerati causali.
Diverse caratteristiche istopatologiche chiave nella SM non possono essere spiegate con l’assunzione della patogenesi infiammatoria della mielina. La perdita delle fibre nervose retiniche, i primi cambiamenti nella materia grigia e nella neurodegenerazione del talamo, il coinvolgimento della sostanza bianca di aspetto normale, la necrosi assonale cronica e i cambiamenti neuronali ipossici si verificano spesso in aree distanti dalle alterazioni infiammatorie ed infiltrati linfocitari. Inoltre, l’apoptosi degli oligodendrociti e l’attivazione della microglia è stata riportata nella SM acuta in assenza di attivazione di linfociti e macrofagi. La perdita assonale è una caratteristica precoce nella SM (Trapp e Nave ,2008) e non ci sono prove di una diffusa deposizione dell’IgG o delle lesioni attivate complementari degli assoni e neuroni mielinizzati a suggerire che il processo degenerativo nella SM sia una conseguenza delle lesioni tissutali infiammatorie immuno-mediate. Nella SM cronica, non vi è quasi mai alcun segno di infiammazione della sostanza bianca e grigia diffusamente anormali dove la mielina e la densità assonale sono ridotte. La progressiva perdita di volume del cervello si verifica implacabilmente per un periodo di tempo nella SM cronica e la perdita di volume del cervello si verifica indipendentemente dalla gravità dei processo infiammatorio.
Osservazioni epidemiologiche indicano chiaramente che l’influenza di variabili cliniche- e delle ricadute – sul decorso della disabilità irreversibile nella SM è limitata al tempo di insorgenza per il raggiungimento della perdita precoce del cammino (punteggio EDSS di 4.0) e la successiva progressione della disabilità si verifica in un percorso autoalimentato indipendente da variabili cliniche e l’infiammazione ha solo un effetto limitato sulla neurodegenerazione responsabile della progressiva disabilità (Confraveux e altri, 2003), che si traduce nella necessità di assistenza alla mobilità (punteggio EDSS di 6.0) nei pazienti sintomatici dopo un tempo mediano di 20 anni. L’atrofia del midollo spinale cervicale si correla meglio con la compromissione del camminare nella SM cronica.
Un deficit cognitivo viene riconosciuta in oltre due terzi dei pazienti con SM e la demenza nei pazienti più giovani con malattia secondariamente progressiva spesso presenta una grave problema.
La progressione della disabilità nella sclerosi multipla è dovuta al danno assonale e neuronale irreversibile e irreparabile che è una conseguenza inevitabile della storia naturale della malattia. Le alterazioni degenerative nella materia grigia e bianca sono ben riconosciuti anche nella fase iniziale della malattia clinica. Nessun trattamento antinfiammatorio è stato mai dimostrato di invertire la disabilità progressiva da degenerazione dei neuroni, assoni e sinapsi nel sistema nervoso centrale che sono le caratteristiche patologiche della SM. Sarebbe di grande beneficio per tutti i pazienti, indipendentemente dai loro fenotipi clinici, un futuro spostamento del paradigma di trattamento nella SM alla prevenzione precoce della malattia con supplementazione di vitamina D e di decelerazione del suo ritmo intrinseco di degenerazione del tessuto con una terapia neuroprotettiva
Riferimenti
Barnett MH, Prineas JW. Relapsing and remitting multiple sclerosis: pathology of the newly forming lesion. Ann Neurol 2004; 55: 458-468.
Confavreux C, Vukusic S, Adeleine P. Early clinical predictors and progressive disability in multiple sclerosis: an amnesic process. Brain 2003; 126: 770-782.
Rodriguez M, Scheithauer B. Ultrastructure of multiple sclerosis. Ultrastruct Pathol 1994; 18:3-13.
Shirani A, Zhao Y, Karim ME, et al. Association between use of interferon beta and progression of disability in patients with relapsing remitting multiple sclerosis. JAMA 2012; 308: 247-256.
Trapp BD, Nave K-A. Multiple sclerosis: an immune or neurodegenerative disorder? Annual Review of Neuroscience 2008; 31: 247-269.
Fonte:http://www.comtecmed.com/cony/2013/Uploads/Editor/Chaudhuri%201.pdf
Multiple sclerosis (MS) is a chronic and disabling disease of the central nervous system (CNS) the precise cause and pathogenesis of which remain unknown. The notion that MS is an inflammatory disease is largely based on an artificial model of experimentally induced demyelination after sensitisation to myelin basic protein (experimental allergic encephalomyelitis or EAE). The superficial resemblance between MS and EAE has underpinned past and present research and therapeutic developments in MS for over 60 years but is yet to achieve the therapeutic goal of limiting long term disability. The introduction of beta interferon in MS therapeutics was hailed as a major success of the immune- inflammatory hypothesis and the treatment was shown to reduce relapse rates and suppress MRI changes in white matter associated with demyelination. Twenty years later, it is clearly evident that beta-interferon was not associated with a reduction in progression of disability in patients with relapsing-remitting MS (Shirani et al, 2012). Moreover, beta interferon and related immunomodulatory drugs are ineffective in primary and secondary progressive MS where disability progression is independent of relapses, the biological model of inflammation. Despite extensive and often laborious attempts over the years, not a single antigen or antibody has been proved to be a candidate for cell-mediated or humoral immunopathogenesis in MS. The rational inference, clearly, has to be that the modest inflammatory changes in demyelinating lesions are secondary to tissue injury from a primary neurodegenerative process. This view would be supported by the pathological observation that acute demyelination in MS can evolve without inflammatory cells (Barnett and Prineas, 2004). Pathological studies have also revealed that the during the evolution of demyelinating plaque, the first changes appear at inner myelin sheaths, often in areas beyond areas of inflammation, when outer myelin sheaths are still intact, an observation that would be incompatible with an immunological injury targeted to the myelin from a cell or antibody mediated disease pathogenesis. Ultrastructual examination has also confirmed that the structural evidence of myelin injury in MS is present beyond areas of maximal inflammation (Rodriguez and Scheithauer 1994), confirming that inflammation and immunological changes in MS evolve in spatial dissociation from demyelinating lesions and cannot be regarded as causal. Several key histopathological features in MS cannot be explained by the assumption of myelin-directed inflammatory pathogenesis. Loss of retinal nerve fibres, early changes in grey matter and thalamic neurodegeneration, involvement of normal-appearing white matter, chronic axonal necrosis and hypoxic neuronal changes occur often at sites distant to inflammatory changes and lymphocytic infiltrates. In addition, oligodendrocyte apoptosis and microglial activation has been reported in acute MS in the absence of lymphocytes and macrophage activation. Axonal loss is an early feature in MS (Trapp and Nave, 2008) and there is no evidence of widespread IgG deposition or complement activated injury of myelinated axons and neurons to suggest that the degenerative process in MS is a consequence of immune-mediated inflammatory tissue injury. In chronic MS, there is hardly ever any evidence of inflammation in diffusely abnormal white and grey matter where myelin and axonal density is reduced. Progressive loss of brain volume occurs relentlessly over a period of time in chronic MS and loss of brain volume occurs irrespective of the severity of inflammatory process.
Epidemiological observations clearly suggest that the influence of clinical variables-and relapses-on the course of irreversible disability in MS is limited to the time of onset to the attainment of early walking impairment (EDSS score of 4.0) and subsequent progression of disability occurs in a self-perpetuatingpathway independent of clinical variables and inflammation has only a limited effect on neurodegeneration responsible for progressive disability (Confraveux et al, 2003) that results in the requirement of mobility assistance (EDSS score of 6.0 and above) in symptomatic patients after a median time of 20 years. Cervical spinal cord atrophy correlates best with walking impairment in chronic MS. Cognitive impairment is recognised in over two-thirds of patients with MS and dementia in younger patients with secondary progressive disease often presents a major problem.
The progression of disability in MS is due to irreversible and irreparable axonal and neuronal injury that is an inevitable consequence of natural history of the disease. Degenerative changes in both grey and white matter are well recognised even in the very early stage of the clinical disease. No anti-inflammatory treatment has ever been shown to reverse progressive disability from degeneration of neurons, axons and synapses in the CNS that are the pathological hallmarks of MS. Future shift of the treatment paradigm in MS to early disease prevention with vitamin D supplementation and deceleration of its intrinsic pace of tissue degeneration with neuroprotective therapy would be of greatest benefit to all patients regardless of their clinical phenotypes.
Reference Barnett MH, Prineas JW. Relapsing and remitting multiple sclerosis: pathology of the newly forming lesion. Ann Neurol 2004; 55: 458-468. Confavreux C, Vukusic S, Adeleine P. Early clinical predictors and progressive disability in multiple sclerosis: an amnesic process. Brain 2003; 126: 770-782. Rodriguez M, Scheithauer B. Ultrastructure of multiple sclerosis. Ultrastruct Pathol 1994; 18:3-13. Shirani A, Zhao Y, Karim ME, et al. Association between use of interferon beta and progression of disability in patients with relapsing remitting multiple sclerosis. JAMA 2012; 308: 247-256. Trapp BD, Nave K-A. Multiple sclerosis: an immune or neurodegenerative disorder? Annual Review of Neuroscience 2008; 31: 247-269.
Capita spesso che i malati di sclerosi multipla (SM) con le loro sfortunate famiglie si domandino come mai non si conoscano ancora le cause di questa terribile malattia e soprattutto come mai le costosissime terapie abbiano dimostrato scarsa efficacia nel rallentare la progressione della disabilità nei malati.
A quest’ultima domanda ha cercato di rispondere il neurologo Dr. Abhijit Chaudhuri del prestigioso Queen’s Hospital di Londra con la seguente interessante relazione (disponibile anche in video:http://youtu.be/k7t16-ix_HY) presentata nell’ultimo congresso mondiale di Istanbul sulle controversie in neurologia (CONY):
La progressione della disabilità nella SM è dovuta ad un processo neurodegenerativo
Abhijit Chaudhuri
Consulente neurologo, Queen’s Hospital, Londra, UK
La sclerosi multipla ( SM) è una malattia cronica e invalidante del sistema nervoso centrale (SNC) le cui precise cause e la patogenesi rimangono sconosciute. La nozione che la SM sia una malattia infiammatoria è in gran parte basata su un modello artificiale di demielinizzazione indotta sperimentalmente dopo sensibilizzazione alla proteina di base della mielina (encefalomielite autoimmune sperimentale o EAE). La somiglianza superficiale tra SM e EAE ha sostenuto la ricerca passata e presente e gli sviluppi terapeutici nella SM da oltre 60 anni , ma è ancora da realizzare l’obiettivo terapeutico di limitare la disabilità a lungo termine. L’introduzione dell’interferone beta nella terapia della SM è stato salutato come un grande successo dell’ipotesi immunoinfiammatoria ed il trattamento ha dimostrato di ridurre i tassi di recidiva e di reprimere i cambiamenti di MRI nella materia bianca associata alla demielinizzazione. venti anni più tardi, è evidente che l’interferone beta non è stato associato con una riduzione della progressione della disabilità nei pazienti con sclerosi multipla recidivante –remittente (Shirani e altri, 2012). Inoltre,’interferone beta e i farmaci immunomodulanti correlati sono inefficaci nella SM primariamente e secondariamente progressiva dove la progressione della disabilità è indipendente dalle recidive, il modello biologico di infiammazione.
Nonostante gli ampi e spesso faticosi tentativi nel corso degli anni, non un singolo antigene o anticorpo è stato dimostrato essere un candidato per l’immunopatogenesi cellulo-mediata o umorale nella sclerosi multipla. L’inferenza razionale chiaramente deve essere che i modesti cambiamenti infiammatori nelle lesioni demielinizzanti sono secondari al danno tissutale da un processo neurodegenerativo primario. Questo punto di vista sarebbe sostenuto dall’osservazione patologica che la demielinizzazione acuta nella SM può evolvere senza cellule infiammatorie (Barnett e Prineas, 2004).
Studi patologici hanno anche rivelato che durante l’evoluzione della placca demielinizzante, i primi cambiamenti appaiono nelle guaine mieliniche interne, spesso in zone al di fuori di aree di infiammazione, quando le guaine mieliniche esterne sono ancora intatte, un’osservazione che sarebbe incompatibile con una lesione immunologica mirata alla mielina da un patogenesi della malattia cellulo mediata. L’esame ultrastrutturale ha anche confermato che l’evidenza strutturale delle lesioni della mielina nella sclerosi multipla è presente oltre le aree di massima infiammazione (Rodriguez e Scheithauer 1994), confermando che l’infiammazione e i cambiamenti immunologici nella SM si evolvono con dissociazione spaziale dalle lesioni demielinizzanti e non possono essere considerati causali.
Diverse caratteristiche istopatologiche chiave nella SM non possono essere spiegate con l’assunzione della patogenesi infiammatoria della mielina. La perdita delle fibre nervose retiniche, i primi cambiamenti nella materia grigia e nella neurodegenerazione del talamo, il coinvolgimento della sostanza bianca di aspetto normale, la necrosi assonale cronica e i cambiamenti neuronali ipossici si verificano spesso in aree distanti dalle alterazioni infiammatorie ed infiltrati linfocitari. Inoltre, l’apoptosi degli oligodendrociti e l’attivazione della microglia è stata riportata nella SM acuta in assenza di attivazione di linfociti e macrofagi. La perdita assonale è una caratteristica precoce nella SM (Trapp e Nave ,2008) e non ci sono prove di una diffusa deposizione dell’IgG o delle lesioni attivate complementari degli assoni e neuroni mielinizzati a suggerire che il processo degenerativo nella SM sia una conseguenza delle lesioni tissutali infiammatorie immuno-mediate. Nella SM cronica, non vi è quasi mai alcun segno di infiammazione della sostanza bianca e grigia diffusamente anormali dove la mielina e la densità assonale sono ridotte. La progressiva perdita di volume del cervello si verifica implacabilmente per un periodo di tempo nella SM cronica e la perdita di volume del cervello si verifica indipendentemente dalla gravità dei processo infiammatorio.
Osservazioni epidemiologiche indicano chiaramente che l’influenza di variabili cliniche- e delle ricadute – sul decorso della disabilità irreversibile nella SM è limitata al tempo di insorgenza per il raggiungimento della perdita precoce del cammino (punteggio EDSS di 4.0) e la successiva progressione della disabilità si verifica in un percorso autoalimentato indipendente da variabili cliniche e l’infiammazione ha solo un effetto limitato sulla neurodegenerazione responsabile della progressiva disabilità (Confraveux e altri, 2003), che si traduce nella necessità di assistenza alla mobilità (punteggio EDSS di 6.0) nei pazienti sintomatici dopo un tempo mediano di 20 anni. L’atrofia del midollo spinale cervicale si correla meglio con la compromissione del camminare nella SM cronica.
Un deficit cognitivo viene riconosciuta in oltre due terzi dei pazienti con SM e la demenza nei pazienti più giovani con malattia secondariamente progressiva spesso presenta una grave problema.
La progressione della disabilità nella sclerosi multipla è dovuta al danno assonale e neuronale irreversibile e irreparabile che è una conseguenza inevitabile della storia naturale della malattia. Le alterazioni degenerative nella materia grigia e bianca sono ben riconosciuti anche nella fase iniziale della malattia clinica. Nessun trattamento antinfiammatorio è stato mai dimostrato di invertire la disabilità progressiva da degenerazione dei neuroni, assoni e sinapsi nel sistema nervoso centrale che sono le caratteristiche patologiche della SM. Sarebbe di grande beneficio per tutti i pazienti, indipendentemente dai loro fenotipi clinici, un futuro spostamento del paradigma di trattamento nella SM alla prevenzione precoce della malattia con supplementazione di vitamina D e di decelerazione del suo ritmo intrinseco di degenerazione del tessuto con una terapia neuroprotettiva
Riferimenti
Barnett MH, Prineas JW. Relapsing and remitting multiple sclerosis: pathology of the newly forming lesion. Ann Neurol 2004; 55: 458-468.
Confavreux C, Vukusic S, Adeleine P. Early clinical predictors and progressive disability in multiple sclerosis: an amnesic process. Brain 2003; 126: 770-782.
Rodriguez M, Scheithauer B. Ultrastructure of multiple sclerosis. Ultrastruct Pathol 1994; 18:3-13.
Shirani A, Zhao Y, Karim ME, et al. Association between use of interferon beta and progression of disability in patients with relapsing remitting multiple sclerosis. JAMA 2012; 308: 247-256.
Trapp BD, Nave K-A. Multiple sclerosis: an immune or neurodegenerative disorder? Annual Review of Neuroscience 2008; 31: 247-269.
Fonte:http://www.comtecmed.com/cony/2013/Uploads/Editor/Chaudhuri%201.pdf
Multiple sclerosis (MS) is a chronic and disabling disease of the central nervous system (CNS) the precise cause and pathogenesis of which remain unknown. The notion that MS is an inflammatory disease is largely based on an artificial model of experimentally induced demyelination after sensitisation to myelin basic protein (experimental allergic encephalomyelitis or EAE). The superficial resemblance between MS and EAE has underpinned past and present research and therapeutic developments in MS for over 60 years but is yet to achieve the therapeutic goal of limiting long term disability. The introduction of beta interferon in MS therapeutics was hailed as a major success of the immune- inflammatory hypothesis and the treatment was shown to reduce relapse rates and suppress MRI changes in white matter associated with demyelination. Twenty years later, it is clearly evident that beta-interferon was not associated with a reduction in progression of disability in patients with relapsing-remitting MS (Shirani et al, 2012). Moreover, beta interferon and related immunomodulatory drugs are ineffective in primary and secondary progressive MS where disability progression is independent of relapses, the biological model of inflammation. Despite extensive and often laborious attempts over the years, not a single antigen or antibody has been proved to be a candidate for cell-mediated or humoral immunopathogenesis in MS. The rational inference, clearly, has to be that the modest inflammatory changes in demyelinating lesions are secondary to tissue injury from a primary neurodegenerative process. This view would be supported by the pathological observation that acute demyelination in MS can evolve without inflammatory cells (Barnett and Prineas, 2004). Pathological studies have also revealed that the during the evolution of demyelinating plaque, the first changes appear at inner myelin sheaths, often in areas beyond areas of inflammation, when outer myelin sheaths are still intact, an observation that would be incompatible with an immunological injury targeted to the myelin from a cell or antibody mediated disease pathogenesis. Ultrastructual examination has also confirmed that the structural evidence of myelin injury in MS is present beyond areas of maximal inflammation (Rodriguez and Scheithauer 1994), confirming that inflammation and immunological changes in MS evolve in spatial dissociation from demyelinating lesions and cannot be regarded as causal. Several key histopathological features in MS cannot be explained by the assumption of myelin-directed inflammatory pathogenesis. Loss of retinal nerve fibres, early changes in grey matter and thalamic neurodegeneration, involvement of normal-appearing white matter, chronic axonal necrosis and hypoxic neuronal changes occur often at sites distant to inflammatory changes and lymphocytic infiltrates. In addition, oligodendrocyte apoptosis and microglial activation has been reported in acute MS in the absence of lymphocytes and macrophage activation. Axonal loss is an early feature in MS (Trapp and Nave, 2008) and there is no evidence of widespread IgG deposition or complement activated injury of myelinated axons and neurons to suggest that the degenerative process in MS is a consequence of immune-mediated inflammatory tissue injury. In chronic MS, there is hardly ever any evidence of inflammation in diffusely abnormal white and grey matter where myelin and axonal density is reduced. Progressive loss of brain volume occurs relentlessly over a period of time in chronic MS and loss of brain volume occurs irrespective of the severity of inflammatory process.
Epidemiological observations clearly suggest that the influence of clinical variables-and relapses-on the course of irreversible disability in MS is limited to the time of onset to the attainment of early walking impairment (EDSS score of 4.0) and subsequent progression of disability occurs in a self-perpetuatingpathway independent of clinical variables and inflammation has only a limited effect on neurodegeneration responsible for progressive disability (Confraveux et al, 2003) that results in the requirement of mobility assistance (EDSS score of 6.0 and above) in symptomatic patients after a median time of 20 years. Cervical spinal cord atrophy correlates best with walking impairment in chronic MS. Cognitive impairment is recognised in over two-thirds of patients with MS and dementia in younger patients with secondary progressive disease often presents a major problem.
The progression of disability in MS is due to irreversible and irreparable axonal and neuronal injury that is an inevitable consequence of natural history of the disease. Degenerative changes in both grey and white matter are well recognised even in the very early stage of the clinical disease. No anti-inflammatory treatment has ever been shown to reverse progressive disability from degeneration of neurons, axons and synapses in the CNS that are the pathological hallmarks of MS. Future shift of the treatment paradigm in MS to early disease prevention with vitamin D supplementation and deceleration of its intrinsic pace of tissue degeneration with neuroprotective therapy would be of greatest benefit to all patients regardless of their clinical phenotypes.
Reference Barnett MH, Prineas JW. Relapsing and remitting multiple sclerosis: pathology of the newly forming lesion. Ann Neurol 2004; 55: 458-468. Confavreux C, Vukusic S, Adeleine P. Early clinical predictors and progressive disability in multiple sclerosis: an amnesic process. Brain 2003; 126: 770-782. Rodriguez M, Scheithauer B. Ultrastructure of multiple sclerosis. Ultrastruct Pathol 1994; 18:3-13. Shirani A, Zhao Y, Karim ME, et al. Association between use of interferon beta and progression of disability in patients with relapsing remitting multiple sclerosis. JAMA 2012; 308: 247-256. Trapp BD, Nave K-A. Multiple sclerosis: an immune or neurodegenerative disorder? Annual Review of Neuroscience 2008; 31: 247-269.
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