Abhijit Chaudhuri
Consulente neurologo , Ospedale Regina, Londra, Regno Unito.
DISABILITY PROGRESSION IN MS IS DUE TO A NEURODEGENERATIVE DISEASE PROCESS Abhijit Chaudhuri Consultant Neurologist, Queen’s Hospital, London, UK
Multiple sclerosis (MS) is a chronic and disabling disease of the central nervous system (CNS) the precise cause and pathogenesis of which remain unknown. The notion that MS is an inflammatory disease is largely based on an artificial model of experimentally induced demyelination after sensitisation to myelin basic protein (experimental allergic encephalomyelitis or EAE). The superficial resemblance between MS and EAE has underpinned past and present research and therapeutic developments in MS for over 60 years but is yet to achieve the therapeutic goal of limiting long term disability. The introduction of beta interferon in MS therapeutics was hailed as a major success of the immune- inflammatory hypothesis and the treatment was shown to reduce relapse rates and suppress MRI changes in white matter associated with demyelination. Twenty years later, it is clearly evident that beta-interferon was not associated with a reduction in progression of disability in patients with relapsing-remitting MS (Shirani et al, 2012). Moreover, beta interferon and related immunomodulatory drugs are ineffective in primary and secondary progressive MS where disability progression is independent of relapses, the biological model of inflammation. Despite extensive and often laborious attempts over the years, not a single antigen or antibody has been proved to be a candidate for cell-mediated or humoral immunopathogenesis in MS. The rational inference, clearly, has to be that the modest inflammatory changes in demyelinating lesions are secondary to tissue injury from a primary neurodegenerative process. This view would be supported by the pathological observation that acute demyelination in MS can evolve without inflammatory cells (Barnett and Prineas, 2004). Pathological studies have also revealed that the during the evolution of demyelinating plaque, the first changes appear at inner myelin sheaths, often in areas beyond areas of inflammation, when outer myelin sheaths are still intact, an observation that would be incompatible with an immunological injury targeted to the myelin from a cell or antibody mediated disease pathogenesis. Ultrastructual examination has also confirmed that the structural evidence of myelin injury in MS is present beyond areas of maximal inflammation (Rodriguez and Scheithauer 1994), confirming that inflammation and immunological changes in MS evolve in spatial dissociation from demyelinating lesions and cannot be regarded as causal. Several key histopathological features in MS cannot be explained by the assumption of myelin-directed inflammatory pathogenesis. Loss of retinal nerve fibres, early changes in grey matter and thalamic neurodegeneration, involvement of normal-appearing white matter, chronic axonal necrosis and hypoxic neuronal changes occur often at sites distant to inflammatory changes and lymphocytic infiltrates. In addition, oligodendrocyte apoptosis and microglial activation has been reported in acute MS in the absence of lymphocytes and macrophage activation. Axonal loss is an early feature in MS (Trapp and Nave, 2008) and there is no evidence of widespread IgG deposition or complement activated injury of myelinated axons and neurons to suggest that the degenerative process in MS is a consequence of immune-mediated inflammatory tissue injury. In chronic MS, there is hardly ever any evidence of inflammation in diffusely abnormal white and grey matter where myelin and axonal density is reduced. Progressive loss of brain volume occurs relentlessly over a period of time in chronic MS and loss of brain volume occurs irrespective of the severity of inflammatory process.
Epidemiological observations clearly suggest that the influence of clinical variables-and relapses-on the course of irreversible disability in MS is limited to the time of onset to the attainment of early walking impairment (EDSS score of 4.0) and subsequent progression of disability occurs in a self-perpetuatingpathway independent of clinical variables and inflammation has only a limited effect on neurodegeneration responsible for progressive disability (Confraveux et al, 2003) that results in the requirement of mobility assistance (EDSS score of 6.0 and above) in symptomatic patients after a median time of 20 years. Cervical spinal cord atrophy correlates best with walking impairment in chronic MS. Cognitive impairment is recognised in over two-thirds of patients with MS and dementia in younger patients with secondary progressive disease often presents a major problem.
The progression of disability in MS is due to irreversible and irreparable axonal and neuronal injury that is an inevitable consequence of natural history of the disease. Degenerative changes in both grey and white matter are well recognised even in the very early stage of the clinical disease. No anti-inflammatory treatment has ever been shown to reverse progressive disability from degeneration of neurons, axons and synapses in the CNS that are the pathological hallmarks of MS. Future shift of the treatment paradigm in MS to early disease prevention with vitamin D supplementation and deceleration of its intrinsic pace of tissue degeneration with neuroprotective therapy would be of greatest benefit to all patients regardless of their clinical phenotypes.
Reference Barnett MH, Prineas JW. Relapsing and remitting multiple sclerosis: pathology of the newly forming lesion. Ann Neurol 2004; 55: 458-468. Confavreux C, Vukusic S, Adeleine P. Early clinical predictors and progressive disability in multiple sclerosis: an amnesic process. Brain 2003; 126: 770-782. Rodriguez M, Scheithauer B. Ultrastructure of multiple sclerosis. Ultrastruct Pathol 1994; 18:3-13. Shirani A, Zhao Y, Karim ME, et al. Association between use of interferon beta and progression of disability in patients with relapsing remitting multiple sclerosis. JAMA 2012; 308: 247-256. Trapp BD, Nave K-A. Multiple sclerosis: an immune or neurodegenerative disorder? Annual Review of Neuroscience 2008; 31: 247-269.
Consulente neurologo , Ospedale Regina, Londra, Regno Unito.
La sclerosi multipla ( SM) è una malattia cronica e invalidante del sistema nervoso centrale( CNS ).
La causa precisa e la patogenesi rimangono sconosciute. La nozione che la SM è una malattia infiammatoria è in gran parte basata su un modello artificiale di demielinizzazione indotta sperimentalmente dopo sensibilizzazione alla mielina, proteina di base (encefalomielite allergica sperimentale o EAE).
La superficiale somiglianza tra SM e EAE, ha sostenuto la ricerca passata e presente e gli sviluppi terapeutici nella SM per oltre 60 anni , ma è ancora da realizzare l’obiettivo terapeutico di limitare la disabilità a lungo termine.
L'introduzione degli interferoni beta come terapia per la SM è stato considerato come un grande successo della immuneinflammatory; l’ipotesi e il trattamento di tali farmaci, ha dimostrato di ridurre i tassi di recidiva e reprimere i cambiamenti di MRI nella materia bianca associata a demielinizzazione .
Venti anni più tardi , è risultato evidente che il beta – interferone, non è stato associato con una riduzione della progressione della disabilità nei pazienti con sclerosi multipla recidivante –remittente ( Shirani et al , 2012); Inoltre , il beta interferone e i farmaci immunomodulanti correlati sono risultati inefficaci nella SMPP e SMSP, dove la progressione della disabilità è indipendente dalle recidive per il modello biologico di infiammazione .
Nonostante gli ampie e spesso faticosi tentativi nel corso degli anni, non un singolo antigene, o anticorpo, è stato dimostrato essere un candidato per cellulo-mediazione o immunopatogenesi umorale nella sclerosi multipla . L'inferenza razionale , chiaramente , deve essere che i cambiamenti infiammatori, con modesti lesioni demielinizzanti, sono secondarie a danno tissutale da un processo neurodegenerativo primario.
Questo punto di vista sarebbe sostenuto dall'osservazione patologica che la demielinizzazione acuta nella SM può evolvere senza cellule infiammatorie patologiche ( Barnett e Prineas , 2004).
Gli studi hanno anche rivelato che il corso dei primi cambiamenti dell'evoluzione delle placche demielinizzanti appaiono in guaine mieliniche interiori , spesso in zone al di fuori di aree di infiammazione , quando le guaine mieliniche esterne sono ancora intatte , una osservazione che sarebbe incompatibile con una lesione immunologica mirata alla mielina da un cella o malattia mediata da una patogenesi degli anticorpi. Un esame ultrastrutturale ha anche confermato che nella sclerosi multipla le prove strutturali di lesioni della mielina sono presenti oltre le aree di infiammazione massima ( Rodriguez e Scheithauer 1994), confermando che l'infiammazione e i cambiamenti immunologici nella SM si evolvono nella dissociazione spaziale di aree demielinizzanti e non può essere considerata causale .
Diverse chiave istopatologiche caratteristiche nella SM non possono essere spiegati con la diretta assunzione della patogenesi infiammatoria della mielina.
La perdita delle fibre nervose retiniche , i primi cambiamenti nella materia grigia e la neurodegenerazione del talamo, il coinvolgimento del normale aspetto bianco della materia, la necrosi assonale cronica e i cambiamenti neuronali ipossiche si verificano spesso in siti distanti da alterazioni infiammatorie e infiltrati linfocitari. Inoltre, l'apoptosi degli oligodendrociti e l’attivazione della microglia è stata riportata in SM acuta in assenza dell’attivazione di linfociti e macrofagi. La Perdita assonale è una caratteristica precoce nella SM ( Trapp e Nave ,2008) e non ci sono prove di una diffusa deposizione di IgG o complemento di lesioni attive degli assoni mielinizzati e neuroni, a suggerire che il processo degenerativo in SM è una conseguenza di infiammazione immuno-mediata nelle lesioni del tessuto.
Nella SM cronica , non vi è quasi mai alcun segno di infiammazione della sostanza bianca e grigia diffusamente anormale in cui la mielina e la densità assonale è ridotta . La progressiva perdita di volume del cervello si verifica senza sosta per un periodo di tempo nella SM cronica e la perdita di volume del cervello si verifica indipendentemente dalla gravità del processo infiammatorio .
Osservazioni epidemiologici indicano chiaramente che l'influenza della variabile clinica e le ricadute sul corso della disabilità irreversibile nella SM è limitata al tempo di insorgenza per il raggiungimento di perdita di valore precoce (punteggio EDSS di4.0) e la successiva progressione della disabilità si verifica in un percorso indipendente di auto-perpetuazione da variabili cliniche e l'infiammazione ha solo un limitato effetto sulla neurodegenerazione responsabile della progressiva disabilità ( Confraveux etal, 2003 ), che si traduce nella necessità di assistenza alla mobilità (punteggio EDSS di6.0) nei pazienti sintomatici dopo un tempo mediano di 20 anni.
L’atrofia cervicale del midollo spinale si correla meglio con la compromissione del cammino nella SM cronica .
Il deficit cognitivo e la demenza, sono riconosciuti in oltre i due terzi dei pazienti con SM, nei pazienti più giovani e con malattia secondariamente progressiva e che spesso presenta una grave problema .
La progressione della disabilità nella sclerosi multipla è dovuto all’irreversibile e irreparabile danno assonale e neuronale che è una conseguenza inevitabile della storia naturale della malattia.
Alterazioni degenerative materia grigia e bianca sono ben riconosciuti anche nella fase iniziale della malattia clinica.
Nessun trattamento antinfiammatorio è stato mai dimostrato di invertire progressiva disabilità da degenerazione dei neuroni, assoni e sinapsi nel sistema nervoso centrale che sono le caratteristiche patologiche della SM. Futuro spostamento del paradigma di trattamento nella SM alla prevenzione delle malattie presto con supplementazione di vitamina D e di decelerazione del suo ritmo intrinseco di degenerazione del tessuto con la terapia neuroprotettiva sarebbe di grande beneficio per tutti i pazienti , indipendentemente dalla loro fenotipi clinici .
Barnett MH , Prineas JW . Recidivante e remittente : patologia del
la lesione nuova formazione . Ann Neurol 2004; 55 : 458-468 .
Confavreux C , Vukusic S , Adeleine P. I primi predittori clinici e progressiva
disabilità nella sclerosi multipla: un processo di amnesia . Cervello 2003; 126 : 770-782 .
Rodriguez M , Scheithauer B. Ultrastruttura della sclerosi multipla . Ultrastruct Pathol
1994; 18:3-13 .
Shirani A, Zhao Y , Karim ME , et al . Associazione tra l'uso di interferone beta
e la progressione della disabilità nei pazienti con sclerosi multipla recidivante -remittente .
JAMA 2012; 308 : 247-256 .
Trapp BD , Nave K -A . Sclerosi multipla : un immune o neurodegenerative
disturbo ? Annual Review of Neuroscience 2008; 31 : 247-269 .
Fonte: https://m.facebook.com/story.php?story_fbid=10200584701130904&id=1560472864&refid=28&_ft_=qid.5938811044435146453%3Amf_story_key.8647338641007340090
La causa precisa e la patogenesi rimangono sconosciute. La nozione che la SM è una malattia infiammatoria è in gran parte basata su un modello artificiale di demielinizzazione indotta sperimentalmente dopo sensibilizzazione alla mielina, proteina di base (encefalomielite allergica sperimentale o EAE).
La superficiale somiglianza tra SM e EAE, ha sostenuto la ricerca passata e presente e gli sviluppi terapeutici nella SM per oltre 60 anni , ma è ancora da realizzare l’obiettivo terapeutico di limitare la disabilità a lungo termine.
L'introduzione degli interferoni beta come terapia per la SM è stato considerato come un grande successo della immuneinflammatory; l’ipotesi e il trattamento di tali farmaci, ha dimostrato di ridurre i tassi di recidiva e reprimere i cambiamenti di MRI nella materia bianca associata a demielinizzazione .
Venti anni più tardi , è risultato evidente che il beta – interferone, non è stato associato con una riduzione della progressione della disabilità nei pazienti con sclerosi multipla recidivante –remittente ( Shirani et al , 2012); Inoltre , il beta interferone e i farmaci immunomodulanti correlati sono risultati inefficaci nella SMPP e SMSP, dove la progressione della disabilità è indipendente dalle recidive per il modello biologico di infiammazione .
Nonostante gli ampie e spesso faticosi tentativi nel corso degli anni, non un singolo antigene, o anticorpo, è stato dimostrato essere un candidato per cellulo-mediazione o immunopatogenesi umorale nella sclerosi multipla . L'inferenza razionale , chiaramente , deve essere che i cambiamenti infiammatori, con modesti lesioni demielinizzanti, sono secondarie a danno tissutale da un processo neurodegenerativo primario.
Questo punto di vista sarebbe sostenuto dall'osservazione patologica che la demielinizzazione acuta nella SM può evolvere senza cellule infiammatorie patologiche ( Barnett e Prineas , 2004).
Gli studi hanno anche rivelato che il corso dei primi cambiamenti dell'evoluzione delle placche demielinizzanti appaiono in guaine mieliniche interiori , spesso in zone al di fuori di aree di infiammazione , quando le guaine mieliniche esterne sono ancora intatte , una osservazione che sarebbe incompatibile con una lesione immunologica mirata alla mielina da un cella o malattia mediata da una patogenesi degli anticorpi. Un esame ultrastrutturale ha anche confermato che nella sclerosi multipla le prove strutturali di lesioni della mielina sono presenti oltre le aree di infiammazione massima ( Rodriguez e Scheithauer 1994), confermando che l'infiammazione e i cambiamenti immunologici nella SM si evolvono nella dissociazione spaziale di aree demielinizzanti e non può essere considerata causale .
Diverse chiave istopatologiche caratteristiche nella SM non possono essere spiegati con la diretta assunzione della patogenesi infiammatoria della mielina.
La perdita delle fibre nervose retiniche , i primi cambiamenti nella materia grigia e la neurodegenerazione del talamo, il coinvolgimento del normale aspetto bianco della materia, la necrosi assonale cronica e i cambiamenti neuronali ipossiche si verificano spesso in siti distanti da alterazioni infiammatorie e infiltrati linfocitari. Inoltre, l'apoptosi degli oligodendrociti e l’attivazione della microglia è stata riportata in SM acuta in assenza dell’attivazione di linfociti e macrofagi. La Perdita assonale è una caratteristica precoce nella SM ( Trapp e Nave ,2008) e non ci sono prove di una diffusa deposizione di IgG o complemento di lesioni attive degli assoni mielinizzati e neuroni, a suggerire che il processo degenerativo in SM è una conseguenza di infiammazione immuno-mediata nelle lesioni del tessuto.
Nella SM cronica , non vi è quasi mai alcun segno di infiammazione della sostanza bianca e grigia diffusamente anormale in cui la mielina e la densità assonale è ridotta . La progressiva perdita di volume del cervello si verifica senza sosta per un periodo di tempo nella SM cronica e la perdita di volume del cervello si verifica indipendentemente dalla gravità del processo infiammatorio .
Osservazioni epidemiologici indicano chiaramente che l'influenza della variabile clinica e le ricadute sul corso della disabilità irreversibile nella SM è limitata al tempo di insorgenza per il raggiungimento di perdita di valore precoce (punteggio EDSS di4.0) e la successiva progressione della disabilità si verifica in un percorso indipendente di auto-perpetuazione da variabili cliniche e l'infiammazione ha solo un limitato effetto sulla neurodegenerazione responsabile della progressiva disabilità ( Confraveux etal, 2003 ), che si traduce nella necessità di assistenza alla mobilità (punteggio EDSS di6.0) nei pazienti sintomatici dopo un tempo mediano di 20 anni.
L’atrofia cervicale del midollo spinale si correla meglio con la compromissione del cammino nella SM cronica .
Il deficit cognitivo e la demenza, sono riconosciuti in oltre i due terzi dei pazienti con SM, nei pazienti più giovani e con malattia secondariamente progressiva e che spesso presenta una grave problema .
La progressione della disabilità nella sclerosi multipla è dovuto all’irreversibile e irreparabile danno assonale e neuronale che è una conseguenza inevitabile della storia naturale della malattia.
Alterazioni degenerative materia grigia e bianca sono ben riconosciuti anche nella fase iniziale della malattia clinica.
Nessun trattamento antinfiammatorio è stato mai dimostrato di invertire progressiva disabilità da degenerazione dei neuroni, assoni e sinapsi nel sistema nervoso centrale che sono le caratteristiche patologiche della SM. Futuro spostamento del paradigma di trattamento nella SM alla prevenzione delle malattie presto con supplementazione di vitamina D e di decelerazione del suo ritmo intrinseco di degenerazione del tessuto con la terapia neuroprotettiva sarebbe di grande beneficio per tutti i pazienti , indipendentemente dalla loro fenotipi clinici .
Barnett MH , Prineas JW . Recidivante e remittente : patologia del
la lesione nuova formazione . Ann Neurol 2004; 55 : 458-468 .
Confavreux C , Vukusic S , Adeleine P. I primi predittori clinici e progressiva
disabilità nella sclerosi multipla: un processo di amnesia . Cervello 2003; 126 : 770-782 .
Rodriguez M , Scheithauer B. Ultrastruttura della sclerosi multipla . Ultrastruct Pathol
1994; 18:3-13 .
Shirani A, Zhao Y , Karim ME , et al . Associazione tra l'uso di interferone beta
e la progressione della disabilità nei pazienti con sclerosi multipla recidivante -remittente .
JAMA 2012; 308 : 247-256 .
Trapp BD , Nave K -A . Sclerosi multipla : un immune o neurodegenerative
disturbo ? Annual Review of Neuroscience 2008; 31 : 247-269 .
Fonte: https://m.facebook.com/story.php?story_fbid=10200584701130904&id=1560472864&refid=28&_ft_=qid.5938811044435146453%3Amf_story_key.8647338641007340090
DISABILITY PROGRESSION IN MS IS DUE TO A NEURODEGENERATIVE DISEASE PROCESS Abhijit Chaudhuri Consultant Neurologist, Queen’s Hospital, London, UK
Multiple sclerosis (MS) is a chronic and disabling disease of the central nervous system (CNS) the precise cause and pathogenesis of which remain unknown. The notion that MS is an inflammatory disease is largely based on an artificial model of experimentally induced demyelination after sensitisation to myelin basic protein (experimental allergic encephalomyelitis or EAE). The superficial resemblance between MS and EAE has underpinned past and present research and therapeutic developments in MS for over 60 years but is yet to achieve the therapeutic goal of limiting long term disability. The introduction of beta interferon in MS therapeutics was hailed as a major success of the immune- inflammatory hypothesis and the treatment was shown to reduce relapse rates and suppress MRI changes in white matter associated with demyelination. Twenty years later, it is clearly evident that beta-interferon was not associated with a reduction in progression of disability in patients with relapsing-remitting MS (Shirani et al, 2012). Moreover, beta interferon and related immunomodulatory drugs are ineffective in primary and secondary progressive MS where disability progression is independent of relapses, the biological model of inflammation. Despite extensive and often laborious attempts over the years, not a single antigen or antibody has been proved to be a candidate for cell-mediated or humoral immunopathogenesis in MS. The rational inference, clearly, has to be that the modest inflammatory changes in demyelinating lesions are secondary to tissue injury from a primary neurodegenerative process. This view would be supported by the pathological observation that acute demyelination in MS can evolve without inflammatory cells (Barnett and Prineas, 2004). Pathological studies have also revealed that the during the evolution of demyelinating plaque, the first changes appear at inner myelin sheaths, often in areas beyond areas of inflammation, when outer myelin sheaths are still intact, an observation that would be incompatible with an immunological injury targeted to the myelin from a cell or antibody mediated disease pathogenesis. Ultrastructual examination has also confirmed that the structural evidence of myelin injury in MS is present beyond areas of maximal inflammation (Rodriguez and Scheithauer 1994), confirming that inflammation and immunological changes in MS evolve in spatial dissociation from demyelinating lesions and cannot be regarded as causal. Several key histopathological features in MS cannot be explained by the assumption of myelin-directed inflammatory pathogenesis. Loss of retinal nerve fibres, early changes in grey matter and thalamic neurodegeneration, involvement of normal-appearing white matter, chronic axonal necrosis and hypoxic neuronal changes occur often at sites distant to inflammatory changes and lymphocytic infiltrates. In addition, oligodendrocyte apoptosis and microglial activation has been reported in acute MS in the absence of lymphocytes and macrophage activation. Axonal loss is an early feature in MS (Trapp and Nave, 2008) and there is no evidence of widespread IgG deposition or complement activated injury of myelinated axons and neurons to suggest that the degenerative process in MS is a consequence of immune-mediated inflammatory tissue injury. In chronic MS, there is hardly ever any evidence of inflammation in diffusely abnormal white and grey matter where myelin and axonal density is reduced. Progressive loss of brain volume occurs relentlessly over a period of time in chronic MS and loss of brain volume occurs irrespective of the severity of inflammatory process.
Epidemiological observations clearly suggest that the influence of clinical variables-and relapses-on the course of irreversible disability in MS is limited to the time of onset to the attainment of early walking impairment (EDSS score of 4.0) and subsequent progression of disability occurs in a self-perpetuatingpathway independent of clinical variables and inflammation has only a limited effect on neurodegeneration responsible for progressive disability (Confraveux et al, 2003) that results in the requirement of mobility assistance (EDSS score of 6.0 and above) in symptomatic patients after a median time of 20 years. Cervical spinal cord atrophy correlates best with walking impairment in chronic MS. Cognitive impairment is recognised in over two-thirds of patients with MS and dementia in younger patients with secondary progressive disease often presents a major problem.
The progression of disability in MS is due to irreversible and irreparable axonal and neuronal injury that is an inevitable consequence of natural history of the disease. Degenerative changes in both grey and white matter are well recognised even in the very early stage of the clinical disease. No anti-inflammatory treatment has ever been shown to reverse progressive disability from degeneration of neurons, axons and synapses in the CNS that are the pathological hallmarks of MS. Future shift of the treatment paradigm in MS to early disease prevention with vitamin D supplementation and deceleration of its intrinsic pace of tissue degeneration with neuroprotective therapy would be of greatest benefit to all patients regardless of their clinical phenotypes.
Reference Barnett MH, Prineas JW. Relapsing and remitting multiple sclerosis: pathology of the newly forming lesion. Ann Neurol 2004; 55: 458-468. Confavreux C, Vukusic S, Adeleine P. Early clinical predictors and progressive disability in multiple sclerosis: an amnesic process. Brain 2003; 126: 770-782. Rodriguez M, Scheithauer B. Ultrastructure of multiple sclerosis. Ultrastruct Pathol 1994; 18:3-13. Shirani A, Zhao Y, Karim ME, et al. Association between use of interferon beta and progression of disability in patients with relapsing remitting multiple sclerosis. JAMA 2012; 308: 247-256. Trapp BD, Nave K-A. Multiple sclerosis: an immune or neurodegenerative disorder? Annual Review of Neuroscience 2008; 31: 247-269.
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