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Meccanismi neurovascolari di infiammazione e neurodegenerazione

Traduzione presa da http://www.facebook.com/groups/LIBERAZIONE/permalink/418137028251996/:


Aree di Indagine
I nostri studi di laboratorio meccanismi di regolazione neurovascolare di infiammazione e la riparazione dei tessuti. La nostra ricerca attuale si concentra sull'identificazione dell'interfaccia molecolare e cellulare che le proteine del sangue utilizzano per interagire con le cellule del sistema nervoso e cambiare le loro funzioni. Il nostro obiettivo finale è quello di colpire queste interazioni per l'intervento terapeutico nelle malattie neurologiche.

Significato
rottura della vascolarizzazione permette l'entrata di proteine del sangue nel cervello con conseguente formazione di edema e danno neuronale in una varietà di malattie neurologiche, come l'ictus, sclerosi multipla (MS), il morbo di Alzheimer (AD) e lesioni del midollo spinale.

I nostri studi mirano a svelare i meccanismi molecolari della risposta ai cambiamenti CNS neurovascolari con l'obiettivo finale di sviluppare nuove strategie terapeutiche per le malattie neurologiche.

Approcci
Noi integrare la modellazione degli animali, istopatologia, colture di tessuti e tecniche di biochimica, come un approccio multiforme sperimentale per affrontare la complessità biologica della malattia e meccanismi di riparazione. Abbiamo sviluppato strumenti di imaging in vivo del cervello di topo e del midollo spinale che ci permettono di monitorare i processi di malattia in tempo reale l'animale vivente.

Il nostro lavoro ha dimostrato che le proteine del sangue non sono semplicemente indicatori di barriera emato-encefalica (BBB) interruzione, ma svolgono un ruolo causale nella malattia sistema nervoso centrale, esercitando effetti sia pro-infiammatorie e neurodegenerative. Nostri studi fibrinogeno identificato come un nuovo bersaglio potenziale per l'intervento terapeutico in malattie neuroinfiammatorie e portato alla progettazione di peptidi inibitori che inibiscono specificamente gli effetti dannosi proinfiammatori di fibrinogeno nel CNS senza influenzare gli effetti della coagulazione del sangue. Il nostro lavoro ha anche dimostrato che la rimozione di fibrina dal SNC tramite degradazione proteolitica è regolata dalla p75NTR recettore neurotrophin attraverso una via di segnalazione romanzo p75NTR quale si lega direttamente l'isoforma phosphodieserase PDE4A compartimentalizzare segnalazione cAMP nelle cellule. Abbiamo anche mostrato nuove funzioni biologiche per p75NTR come regolatore di differenziazione cellulare che è critica per la progressione della fibrosi e di riparazione tissutale. Nel complesso, i nostri studi hanno suggerito che i meccanismi molecolari bidirezionali di comunicazione tra il sangue e il cervello determinare il grado di danno e il potenziale rigenerativo dei tessuti all'interno e all'esterno del sistema nervoso.

Alcune domande affrontate in studi in corso

Qual è il ruolo funzionale di interruzione BBB in infiammazione e neurodegenerazione nelle malattie neurologiche?
In che modo fibrinogeno influenzare le funzioni neuronali e gliali?
Può l'effetto benefico della inibizione fibrinogeno essere sfruttata terapeuticamente?
Quali sono le funzioni biologiche di p75NTR?



Areas of Investigation
Our lab studies mechanisms of neurovascular regulation of inflammation and tissue repair. Our current research focuses on identifying the molecular and cellular interface that blood proteins utilize to interact with nervous system cells and change their functions. Our ultimate goal is to target these interactions for therapeutic intervention in neurologic diseases.

Significance
Rupture of the vasculature allows the entry of blood proteins into the brain with subsequent edema formation and neuronal damage in a variety of neurologic diseases, such as stroke, multiple sclerosis (MS), Alzheimer's Disease (AD) and spinal cord injury.


Our studies aim to unravel the molecular mechanisms of the CNS response to neurovascular changes with the ultimate goal to develop novel therapeutic strategies for neurologic diseases.

Approaches
We integrate animal modeling, histopathology, tissue culture and biochemistry techniques, as a multifaceted experimental approach to address the biological complexity of disease and repair mechanisms. We have developed in vivo imaging tools of the mouse brain and spinal cord that enable us to monitor disease processes in real time in the living animal.

Our work showed that blood proteins are not merely markers of blood-brain barrier (BBB) disruption, but play a causative

role in CNS disease by exerting both pro-inflammatory and neurodegenerative effects. Our studies identified fibrinogen as a potential novel target for therapeutic intervention in neuroinflammatory diseases and led to the design of inhibitory peptides that specifically inhibit the damaging proinflammatory effects of fibrinogen in the CNS without affecting its effects in blood coagulation. Our work also showed that removal of fibrin from the CNS via proteolytic degradation is regulated by the neurotrophin receptor p75NTR via a novel signaling pathway whereby p75NTR directly binds the phosphodieserase isoform PDE4A to compartmentalize cAMP signaling in cells. We also showed novel biological functions for p75NTR as a regulator of cell differentiation that is critical for the progression of fibrosis and tissue repair. Overall, our studies have suggested that bi-directional molecular mechanisms of communication between the blood and the brain determine the degree of damage and the regenerative potential of tissues within and outside of the nervous system.


Some questions addressed in ongoing studies
What is the functional role of BBB disruption in inflammation and neurodegeneration in neurologic diseases?
How does fibrinogen affect neuronal and glial functions?
Can the beneficial effect of fibrinogen inhibition be exploited therapeutically?
What are the biological functions of p75NTR?

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