Cellule staminali trapiantate in bambini con PMD producono nuova mielina

Articolo dell'11 ottobre 2012. Traduzione di Saraloud.

Una sperimentazione clinica di fase I condotta dai ricercatori dell' Università della California, San Francisco e sponsorizzata da Stem Cells Inc., ha dimostrato che le cellule staminali neurali sono state innestate con successo nel cervello dei pazienti e sembrano aver prodotto mielina.

Lo studio, pubblicato il 10 ottobre 2012 su Science Translational Medicine, ha anche dimostrato che le cellule staminali neurali erano al sicuro nel cervello dei pazienti un anno dopo il trapianto.

I risultati dell'indagine, progettata per testare la sicurezza e l'efficacia preliminare, sono incoraggianti, ha detto il ricercatore principale David H. Rowitch, MD, PhD, professore di chirurgia pediatrica e neurologica alla UCSF, capo di neonatologia presso Children Hospital UCSF Benioff  e del Howard Hughes Medical Institute.

"Per la prima volta, abbiamo la prova che le cellule staminali neurali trapiantate sono in grado di produrre nuova mielina nei pazienti con malattia mielinizzante grave", ha detto Nalin Gupta, MD, PhD, professore associato di neurochirurgia e pediatria e capo di neurochirurgia pediatrica Children Hospital UCSF Benioff, e co-Principal Investigator dello studio clinico PMD.

"Abbiamo visto anche modeste "riprese" della funzione neurologica, e mentre queste non possono necessariamente essere attribuite all'intervento perché questo era uno studio non controllato con un piccolo numero di pazienti, i risultati rappresentano un primo passo importante che sostiene con forza ulteriori prove di questo approccio come mezzo per trattare la patologia fondamentale nel cervello di questi pazienti. "

Nello studio, le cellule staminali neurali sviluppate da StemCells, Inc., di Newark, in California, sono state iniettate direttamente nel cervello di quattro bambini piccoli con un esordio precoce, forma fatale di una condizione nota come la malattia di Pelizaeus-Merzbacher (PMD) .

In PMD, un difetto genetico ereditario impedisce alle cellule cerebrali chiamate oligodendrociti di produrre mielina,  che riveste la sostanza bianca che funge da canale per gli impulsi nervosi in tutto il cervello. Senza guaina mielinica, tratti di sostanza bianca vanno in corto circuito, come fili elettrici scoperti  e sono in grado di propagare correttamente segnali nervosi, con conseguente disfunzione neurologica e neurodegenerazione. I pazienti con insorgenza precoce di PMD non possono camminare o parlare, spesso hanno problemi di respirazione e subisco un deterioramento neurologico progressivo che porta alla morte tra i 10 ei 15. La malattia di solito si verifica nei maschi.

La sclerosi multipla e alcune forme di paralisi cerebrale possono anche comportare danni agli  oligodendrociti e successiva demielinizzazione.

Prima e dopo le procedure di trapianto nei bambini con PMD, che sono state condotte tra il 2010-2011, i pazienti hanno fatto esami neurologici standard e valutazioni dello sviluppo, ed sono stati sottoposti a risonanza magnetica per immagini (MRI). "MRI è il più rigoroso metodo non invasivo che abbiamo per valutare la formazione della mielina," ha detto Rowitch.

I ricercatori hanno trovato la prova che le cellule staminali sono state innestate con successo, ricevendo sangue e sostanze nutritive dal tessuto circostante e l'integrazione nel cervello, un processo che Rowitch ha paragonato ad "un impianto di attecchimento."

Questa scoperta è stata particolarmente significativa, ha detto, perché le cellule non erano le cellule staminali del paziente. "Sarebbe stato altrettanto probabile aspettarsi che i pazienti le avrebbero rigettate", ha detto.


I ricercatori hanno anche trovato prove indirette che le cellule staminali erano diventati oligodendrociti e che stavano producendo mielina. "Non c'è modo non invasivo per verificare questo definitivamente," avverte Rowitch, "ma i nostri risultati della risonanza magnetica suggeriscono la mielinizzazione nelle regioni dove è stato effettuato il trapianto".

Una volta trapiantate e innestate, la cellule staminali neurali hanno la potenzialità di differenziarsi in una serie di diversi tipi di cellule cerebrali, a seconda della zona del cervello in cui sono inserite. I siti scelti per la fase I dello studio erano noti da studi su animali per ottonere più probabilmente la formazione di oligodendrociti.

In uno studio su animali fatto da un altro gruppo di ricercatori, della Oregon Health & Science University di Pap-Family Pediatric Research Institute, pubblicato nello stesso numero di Science Translational Medicine, lle cellule staminali neurali sono state iniettate in modelli di topo ed sono  diventate oligodendrociti e hanno formato mielina. "Lo studio degli animali è coerente con i risultati della risonanza magnetica della sperimentazione clinica e sostiene inoltre la possibilità di mielinizzazione donatore-derivato ​​ in pazienti umani ", ha detto Rowitch.

"Si tratta di uno studio fondamentale per il campo", ha detto Arnold R. Kriegstein, MD, PhD, direttore del Centro di Eli e Edythe Broad di Regeneration Medicine e Stem Cell Research all' UCSF. "Senza tali studi in pazienti umani, non so davvero come si comportano le cellule trapiantate -. Se disperdere o migrare, se innestare o degenerare e morire, se regimi immunosoppressori  funzionano davvero o no. Solo attraverso queste indagini saremo in grado di affinare le procedure e le tecnologie necessarie e fare progressi verso terapie cellulari per questa malattia e disturbi correlati. "

Source: University of California - San Francisco

Fonte: http://www.news-medical.net/news/20121011/Transplanted-neural-stem-cells-able-to-produce-new-myelin-in-children-with-PMD.aspx



A Phase I clinical trial led by investigators from the University of California, San Francisco and sponsored by Stem Cells Inc., showed that neural stem cells successfully engrafted into the brains of patients and appear to have produced myelin.

The study, published in the Oct. 10, 2012 issue of Science Translational Medicine, also demonstrated that the neural stem cells were safe in the patients' brains one year post transplant.

The results of the investigation, designed to test safety and preliminary efficacy, are encouraging, said principal investigator David H. Rowitch, MD, PhD, a professor ofpediatrics and neurological surgery at UCSF, chief of neonatology at UCSF Benioff Children's Hospital and a Howard Hughes Medical Institute Investigator.

"For the first time, we have evidence that transplanted neural stem cells are able to produce new myelin in patients with a severe myelination disease," said Nalin Gupta, MD, PhD, associate professor of neurological surgery and pediatrics and chief of pediatric neurological surgery at UCSF Benioff Children's Hospital, and co-principal investigator of the PMD clinical trial.

"We also saw modest gains in neurological function, and while these can't necessarily be attributed to the intervention because this was an uncontrolled trial with a small number of patients, the findings represent an important first step that strongly supports further testing of this approach as a means to treat the fundamentalpathology in the brain of these patients."

In the trial, human neural stem cells developed by StemCells, Inc., of Newark, California, were injected directly into the brains of four young children with an early-onset, fatal form of a condition known as Pelizaeus-Merzbacher disease (PMD).

In PMD, an inherited genetic defect prevents brain cells called oligodendrocytes from making myelin, a fatty material that insulates white matter which serves as a conduit for nervous impulses throughout the brain. Without myelin sheathing, white matter tracts short-circuit like bare electrical wires and are unable to correctly propagate nerve signals, resulting in neurological dysfunction and neurodegeneration. Patients with early-onset PMD cannot walk or talk, often have trouble breathing and undergo progressive neurological deterioration leading to death between ages 10 and 15.The disease usually occurs in males.

Multiple sclerosis and certain forms of cerebral palsy also involve damage to oligodendrocytes and subsequent demyelination.

Before and after the transplant procedures in the children with PMD, which were conducted between 2010-2011, the patients were given standard neurological examinations and developmental assessments, and underwent magnetic resonance imaging (MRI). "MRI is the most stringent non-invasive method we have of assessing myelin formation," said Rowitch.



The investigators found evidence that the stem cells had successfully engrafted, receiving blood and nutrients from the surrounding tissue and integrating into the brain, a process that Rowitch likened to "a plant taking root."

This finding was particularly significant, he said, because the cells were not the patients' own stem cells. "It would have been just as likely to expect that the patients would have rejected them," he said.



The investigators also found indirect evidence that the stem cells had become oligodendrocytes and were producing myelin. "There is no non-invasive way to test this definitively," cautioned Rowitch, "but our MRI findings suggest myelination in the regions that have been transplanted."

Once transplanted and engrafted, neural stem cells have the potential to differentiate into a number of different brain cell types, depending on the area of the brain into which they are inserted. The sites chosen for the Phase I study were known from animal studies to be the most likely to result in the formation of oligodendrocytes.

In an animal study by another team of investigators, at Oregon Health & Science University's Pap- Family Pediatric Research Institute, published in the same issue ofScience Translational Medicine, Stem Cells Inc's neural stem cells were injected into mouse models and became oligodendrocytes and formed myelin. "The animal study is consistent with the MRI findings from the clinical trial and further supports the possibility of donor-derived myelination in human patients," said Rowitch.

"This is a landmark study for the field," said Arnold R. Kriegstein, MD, PhD, director of the Eli and Edythe Broad Center of Regeneration Medicine and Stem Cell Research at UCSF. "Without such studies in human patients, we won't really know how transplanted cells behave -- whether they disperse or migrate, whether they engraft or degenerate and die, whether immune-suppressing regimens really work or not. It's only through these investigations that we will be able to refine the necessary procedures and technologies and make progress toward cell-based therapies for this disease and related disorders."

Source: University of California - San Francisco




Source: http://www.news-medical.net/news/20121011/Transplanted-neural-stem-cells-able-to-produce-new-myelin-in-children-with-PMD.aspx