Sclerosi Multipla: i geni del ferro e una base genetica alla base delle diverse tipologie della patologia
Ho preso questo studio da http://www.ccsviitalia.org/, postato sul gruppo CCSVI - AIC Rimetti in circolo la VITA:
Donato Gemmati, Giulia Zeri, Elisa Orioli, Francesca E De Gaetano, Fabrizio Salvi, Ilaria Bartolomei, Sandra D’Alfonso, Claudia Dall’Osso, Maurizio A Leone, Ajay V Singh, Rosanna Asselta and Paolo Zamboni
E' stato pubblicato questo Studio su BMC Medical Genetics (Donato Gemmati,Giulia Zeri, Elisa Orioli,Francesca E De Gaetano, Fabrizio Salvi,Ilaria Bartolomei,Sandra D’Alfonso, Claudia Dall’Osso, Maurizio A Leone, Ajay V Singh, Rosanna Asselta e Paolo Zamboni)
Background
Il coinvolgimento/squilibrio del Ferro è fortemente sospettato per la eziopatogenesi della sclerosi multipla (SM) , ma il suo ruolo è pittosto controverso. Depositi di ferro circondano le lesioni delle vene del cervello, nella sclerosi multipla, aumentando le concentrazioni locale del metallo nel parenchima cerebrale, come documentato con la risonanza magnetica e con studi istochimici. Al contrario, non viene sempre rilevato un sovraccarico sistemico di ferro. Abbiamo esplorato il ruolo dei polimorfismi comuni a singolo nucleotide (SNPs) nei geni principali dell'omeostasi del ferro nei pazienti con SM.
Metodi
Con la tecnica del pirosequenziamento, abbiamo studiato 414 casi di SM [recidivante-remittente (RR), n = 273; Progressiva, n = 141, di cui: secondaria (SP), n = 103 e primaria (PP), n = 38], e 414 controlli sani abbinati. Sono stati valutati 5 SNPs in 4 geni : emocromatosi(HFE: C282Y, H63D), ferroportina (FPN1:-8CG), epcidina (HepC:-582AG), e transferrina (TF: P570S).
Risultati
Il genotipo FPN1-8GG è risultato sovrarappresentato in tutta la popolazione SM (OR = 4,38, 95% CI, 1,89-10,1; P <0,0001) e un rischio simile è stato rilevato tra i pazienti con forme progressive.
Al contrario, il genotipo HepC-582GG è risultato sovrarappresentato solo nelle forme progressive (OR = 2.53, 95% CI, 1,34-4,78, p = 0.006) in quanto ha prodotto risultati significativi (P = 0,009) maggiormente nelle forme SP e PP rispetto alle RR .
Per quasi tutti gli SNP, il punteggio di disabilità SM (EDSS), il punteggio di gravità (MSSS), così come l'indice di progressione (PI) hanno evidenziato un aumento significativo nel confronto degli omozigoti rispetto a individui portatori di altri genotipi:
HepC-582GG (EDSS, 4,24 + / -2,87 vs 2,78 + / -2,1, P = 0,003; MSSS, 5.6 + / -3,06 vs 3,79 + / -2,6, P = 0,001); FPN1-8GG (PI, 1.11 + / -2,01 vs 0.6 + / -1,31, p = 0,01; MSSS, 5,08 + / -2,98 vs 3,85 + / -2,8, P = 0,01); HFE 63DD (PI, 1,63 + / -2,6 vs 0.6 + / -0,86, p = 0,009). Infine, i portatori di HepC-582G presentavano una probabilità significativamente più alta di passare alla forma progressiva (HR = 3,55, 1,83-6,84; log-rank p = 0,00006).
Conclusioni
I polimorfismi nei geni deputati per legare il ferro e per il trasporto delle proteine, in presenza di sovraccarico locale di ferro, potrebbero essere responsabili della gestione subottimale del ferro. Questo potrebbe spiegare la significativa variabilità, peculiare dei fenotipi della SM, specialmente per il rischio e la progressione della malattia, aprendo la strada ad applicazioni farmaco-genetiche personalizzate nella pratica clinica.
Abstract
Background
Iron involvement/imbalance is strongly suspected in multiple sclerosis (MS) etiopathogenesis, but its role is quite debated. Iron deposits encircle the veins in brain MS lesions, increasing local metal concentrations in brain parenchyma as documented by magnetic resonance imaging and histochemical studies. Conversely, systemic iron overload is not always observed. We explored the role of common single nucleotide polymorphisms (SNPs) in the main iron homeostasis genes in MS patients.
Methods
By the pyrosequencing technique, we investigated 414 MS cases [Relapsing-remitting (RR), n=273; Progressive, n=141, of which: Secondary (SP), n=103 and Primary (PP), n=38], and 414 matched healthy controls. Five SNPs in 4 genes were assessed: hemochromatosis (HFE: C282Y, H63D), ferroportin (FPN1: -8CG), hepcidin (HEPC: -582AG), and transferrin (TF: P570S).
Results
The FPN1-8GG genotype was overrepresented in the whole MS population (OR=4.38; 95%CI, 1.89-10.1; P<0.0001) and a similar risk was found among patients with progressive forms. Conversely, the HEPC -582GG genotype was overrepresented only in progressive forms (OR=2.53; 95%CI, 1.34-4.78; P=0.006) so that SP and PP versus RR yielded significant outputs (P=0.009). For almost all SNPs, MS disability score (EDSS), severity score (MSSS), as well as progression index (PI) showed a significant increase when comparing homozygotes versus individuals carrying other genotypes: HEPC -582GG (EDSS, 4.24+/-2.87 vs 2.78+/-2.1; P=0.003; MSSS, 5.6+/-3.06 vs 3.79+/-2.6; P=0.001); FPN1-8GG (PI, 1.11+/-2.01 vs 0.6+/-1.31; P=0.01; MSSS, 5.08+/-2.98 vs 3.85+/-2.8; P=0.01); HFE 63DD (PI, 1.63+/-2.6 vs 0.6+/-0.86; P=0.009). Finally, HEPC -582G-carriers had a significantly higher chance to switch into the progressive form (HR=3.55; 1.83-6.84; log-rank P=0.00006).
Conclusions
Polymorphisms in the genes coding for iron binding and transporting proteins, in the presence of local iron overload, might be responsible for suboptimal iron handling. This might account for the significant variability peculiar to MS phenotypes, particularly affecting MS risk and progression paving the way for personalized pharmacogenetic applications in the clinical practice.
Donato Gemmati, Giulia Zeri, Elisa Orioli, Francesca E De Gaetano, Fabrizio Salvi, Ilaria Bartolomei, Sandra D’Alfonso, Claudia Dall’Osso, Maurizio A Leone, Ajay V Singh, Rosanna Asselta and Paolo Zamboni
E' stato pubblicato questo Studio su BMC Medical Genetics (Donato Gemmati,Giulia Zeri, Elisa Orioli,Francesca E De Gaetano, Fabrizio Salvi,Ilaria Bartolomei,Sandra D’Alfonso, Claudia Dall’Osso, Maurizio A Leone, Ajay V Singh, Rosanna Asselta e Paolo Zamboni)
Background
Il coinvolgimento/squilibrio del Ferro è fortemente sospettato per la eziopatogenesi della sclerosi multipla (SM) , ma il suo ruolo è pittosto controverso. Depositi di ferro circondano le lesioni delle vene del cervello, nella sclerosi multipla, aumentando le concentrazioni locale del metallo nel parenchima cerebrale, come documentato con la risonanza magnetica e con studi istochimici. Al contrario, non viene sempre rilevato un sovraccarico sistemico di ferro. Abbiamo esplorato il ruolo dei polimorfismi comuni a singolo nucleotide (SNPs) nei geni principali dell'omeostasi del ferro nei pazienti con SM.
Metodi
Con la tecnica del pirosequenziamento, abbiamo studiato 414 casi di SM [recidivante-remittente (RR), n = 273; Progressiva, n = 141, di cui: secondaria (SP), n = 103 e primaria (PP), n = 38], e 414 controlli sani abbinati. Sono stati valutati 5 SNPs in 4 geni : emocromatosi(HFE: C282Y, H63D), ferroportina (FPN1:-8CG), epcidina (HepC:-582AG), e transferrina (TF: P570S).
Risultati
Il genotipo FPN1-8GG è risultato sovrarappresentato in tutta la popolazione SM (OR = 4,38, 95% CI, 1,89-10,1; P <0,0001) e un rischio simile è stato rilevato tra i pazienti con forme progressive.
Al contrario, il genotipo HepC-582GG è risultato sovrarappresentato solo nelle forme progressive (OR = 2.53, 95% CI, 1,34-4,78, p = 0.006) in quanto ha prodotto risultati significativi (P = 0,009) maggiormente nelle forme SP e PP rispetto alle RR .
Per quasi tutti gli SNP, il punteggio di disabilità SM (EDSS), il punteggio di gravità (MSSS), così come l'indice di progressione (PI) hanno evidenziato un aumento significativo nel confronto degli omozigoti rispetto a individui portatori di altri genotipi:
HepC-582GG (EDSS, 4,24 + / -2,87 vs 2,78 + / -2,1, P = 0,003; MSSS, 5.6 + / -3,06 vs 3,79 + / -2,6, P = 0,001); FPN1-8GG (PI, 1.11 + / -2,01 vs 0.6 + / -1,31, p = 0,01; MSSS, 5,08 + / -2,98 vs 3,85 + / -2,8, P = 0,01); HFE 63DD (PI, 1,63 + / -2,6 vs 0.6 + / -0,86, p = 0,009). Infine, i portatori di HepC-582G presentavano una probabilità significativamente più alta di passare alla forma progressiva (HR = 3,55, 1,83-6,84; log-rank p = 0,00006).
Conclusioni
I polimorfismi nei geni deputati per legare il ferro e per il trasporto delle proteine, in presenza di sovraccarico locale di ferro, potrebbero essere responsabili della gestione subottimale del ferro. Questo potrebbe spiegare la significativa variabilità, peculiare dei fenotipi della SM, specialmente per il rischio e la progressione della malattia, aprendo la strada ad applicazioni farmaco-genetiche personalizzate nella pratica clinica.
Abstract
Background
Iron involvement/imbalance is strongly suspected in multiple sclerosis (MS) etiopathogenesis, but its role is quite debated. Iron deposits encircle the veins in brain MS lesions, increasing local metal concentrations in brain parenchyma as documented by magnetic resonance imaging and histochemical studies. Conversely, systemic iron overload is not always observed. We explored the role of common single nucleotide polymorphisms (SNPs) in the main iron homeostasis genes in MS patients.
Methods
By the pyrosequencing technique, we investigated 414 MS cases [Relapsing-remitting (RR), n=273; Progressive, n=141, of which: Secondary (SP), n=103 and Primary (PP), n=38], and 414 matched healthy controls. Five SNPs in 4 genes were assessed: hemochromatosis (HFE: C282Y, H63D), ferroportin (FPN1: -8CG), hepcidin (HEPC: -582AG), and transferrin (TF: P570S).
Results
The FPN1-8GG genotype was overrepresented in the whole MS population (OR=4.38; 95%CI, 1.89-10.1; P<0.0001) and a similar risk was found among patients with progressive forms. Conversely, the HEPC -582GG genotype was overrepresented only in progressive forms (OR=2.53; 95%CI, 1.34-4.78; P=0.006) so that SP and PP versus RR yielded significant outputs (P=0.009). For almost all SNPs, MS disability score (EDSS), severity score (MSSS), as well as progression index (PI) showed a significant increase when comparing homozygotes versus individuals carrying other genotypes: HEPC -582GG (EDSS, 4.24+/-2.87 vs 2.78+/-2.1; P=0.003; MSSS, 5.6+/-3.06 vs 3.79+/-2.6; P=0.001); FPN1-8GG (PI, 1.11+/-2.01 vs 0.6+/-1.31; P=0.01; MSSS, 5.08+/-2.98 vs 3.85+/-2.8; P=0.01); HFE 63DD (PI, 1.63+/-2.6 vs 0.6+/-0.86; P=0.009). Finally, HEPC -582G-carriers had a significantly higher chance to switch into the progressive form (HR=3.55; 1.83-6.84; log-rank P=0.00006).
Conclusions
Polymorphisms in the genes coding for iron binding and transporting proteins, in the presence of local iron overload, might be responsible for suboptimal iron handling. This might account for the significant variability peculiar to MS phenotypes, particularly affecting MS risk and progression paving the way for personalized pharmacogenetic applications in the clinical practice.
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