Accanto agli studi diagnostici e di efficacia e sicurezza dell'angioplastica dilatativa, alcune interessantissime evidenze scientifiche a supporto della ricerca sulla CCSVI arrivano dall’analisi tessutale delle giugulari dei portatori di SM. Dopo lo studio dell'anatomopatologo Diaconu di Cleveland presentato all'ECTRIMS 2011 che ha evidenziato la forte prevalenza di membrane e difetti valvolari nelle giugulari dei pazienti SM, il recentissimo studio italo-svizzero "Altered collagen expression in jugular veins in multiple sclerosis", coordinato dal Dr. Matteo Coen dell'Università di Ginevra, dimostra con un marker istologico che le giugulari dei pazienti con CCSVI ed SM sono diverse da quelle dei normali.
Commento allo studio del Dr Francesco Pappalardo, Consulente Scientifico per CCSVI nella SM - Onlus:
E’ giunto alle stampe uno studio condotto in collaborazione tra il gruppo “storico” di Ferrara/Bologna ed il Dipartimento di Patologia ed Immunologia della Università di Ginevra; studio che era già stato oggetto di comunicazione al Congresso ISNVD 2010. Un esempio di feconda collaborazione tra scienziati di estrazione vascolare, neurologica ed istopatologica. Lo studio si inserisce in un nuovo filone di ricerche molto interessanti sulla morfologia e struttura dei vasi venosi nella SM, come la pubblicazione di Baiocchini e coll – (J Neurol Nurosurg Psychiatry – Aprile 2011), che evidenziò alterazioni anatomiche nelle giugulari di due pazienti SM deceduti per altre cause. Anche Diaconu e coll. presentarono una comunicazione al congresso EctriMS 2011, su 7 casi SM di provenienza autoptica e 6 controlli non SM deceduti per altre cause: mentre le stenosi di parete non mostravano differenze tra casi e controlli, i difetti intraluminari erano più frequenti negli SM (7 anormalità in 5 casi SM su 7 contro una anormalità nei controlli) raggiungendo la significatività statistica nonostante la ridotta dimensione del campione.
Coen e coll. fanno qui un deciso passo avanti, studiando non solo gli aspetti anatomici macroscopici, ma anche quelli microscopici e biochimici. E’ un terreno questo su cui le diatribe sulla “soggettività dell’ operatore” hanno poco spazio e da cui possono venire risposte importanti alle questioni sollevate dalla disputa sulla CCSVI.
Lo studio è di piccole dimensioni: si tratta di 26 campioni di vene provenienti da 5 pazienti SM (4 da casi SM di ricostruzione della giugulare interna mediante la vena grande safena e uno da paziente SM deceduto per altre cause) e da 10 controlli non SM (8 campioni da cadavere e 2 campioni di provenienza chirurgica). Il ridotto numero di casi disponibili è l’ inevitabile limite di questo studio: non è ovviamente cosa facile avere a disposizione campioni di giugulare di pazienti SM.
I risultati, a dispetto dei limiti prima menzionati, sembrano comunque sufficienti per consolidare il nuovo fronte di ricerca morfologica e biochimica sulla struttura delle pareti venose nella SM ed aprono prospettive molto interessanti.
Le cellule del nostro organismo sono immerse in un ambiente costituito, oltre che dalla “sostanza fondamentale” (una sorta di gelatina), da molecole allungate a formare fibrille, che si uniscono in fasci a costituire fibre “collagene”. Esistono diversi tipi di collagene. Qui ci interessano il collagene di tipo I, con fibre alquanto spesse e resistenti, ed il collagene tipo III, con fibre più sottili ed elastiche. La funzione delle fibre di collagene è quella di fornire la “impalcatura” dei tessuti e dare da una parte consistenza e resistenza alla trazione (collagene tipo I) e dall’ altra elasticità al tessuto (collagene tipo III). Pertanto una alterazione dell’equilibrio tra collagene tipo I e tipo III modifica le proprietà meccaniche del tessuto.
L’ aumento delle fibre di tipo III rispetto al tipo I è caratteristico del “tessuto di granulazione” , quello che si forma a seguito di una ferita, con l’intento di ripararla. Nel tessuto di granulazione sono presenti anche “fibroblasti” (cellule deputate alla produzione delle fibre) ed alla trasformazione del tessuto di granulazione in cicatrice; alla fine del processo, scompaiono i fibroblasti e le fibre di tipo III si riducono rispetto a quelle di tipo I. Il collagene tipo III funge anche da regolatore della attività dei fibroblasti. Nelle malattie fibrosanti, ove cioè si produce una sclerosi progressiva del tessuto dell’organo interessato, i fibroblasti non scompaiono ed il rapporto tra collagene tipo I e tipo III resta simile a quello del tessuto di granulazione. Il rapporto Tipo I/Tipo III non è quindi implicato solo nelle proprietà meccaniche del tessuto, ma anche nel suo modo di procedere alle “riparazioni” dopo ferite o infiammazioni del tessuto.
Lo studio di Coen e coll. mette in evidenza quanto segue:
le vene dei pazienti SM hanno ispessimenti focalizzati della “avventizia” - la membrana di connettivo più esterna del vaso anche in zone non attigue a quelle che sono state interessate da angioplastica (è difficile quindi che tali ispessimenti siano l’esito di microtraumi in corso di angioplastica);
in queste zone ispessite il rapporto tra collagene tipo I e tipo III è simile a quello che si ha nelle lesioni fibrotiche, nel senso di una maggior presenza del tipo III;
l’alterazione del rapporto tipo I/tipo III non si accompagna a presenza di fibroblasti; ciò fa ipotizzare che non si tratti di una risposta ad insulto meccanico o infiammatorio ma di una alterazione congenita;
l’assenza di cellule tipiche dei processi infiammatori conferma che gli ispessimenti rilevati non sono secondari a processi infiammatori;
questi reperti sono più evidenti nei pazienti SM più giovani, il ché induce a pensare che siano correlati alla malattia e non all’età.
Una alterazione del collagene simile è stata descritta, da altri autori, in varie patologie, quali vene varicose, emorroidi, ernie. Da notare che in pazienti con vene varicose sono state descritte analoghe alterazioni del collagene anche nel derma cutaneo, lasciando pensare ad un coinvolgimento sistemico dei tessuti connettivi.
Gli autori concludono affermando: “Pensiamo che le alterazioni osservate nell’avventizia delle vene giugulari interne di pazienti SM facciano parte di un largo gruppo di condizioni caratterizzate da un alterato rapporto tra collagene I e III, principalmente dovuto ad un aumento relativo di deposizione di collagene III.” E ancora: “Una riduzione del rapporto tipo I/tipo III presumibilmente altera la stabilità meccanica e riduce la resistenza meccanica del tessuto connettivo, contribuendo alle anomalie di flusso descritte nella CCSVI.”
L’impressione di chi scrive è che questo studio, pur nella esiguità del campione studiato, sia uno stimolante e concreto passo avanti a favore non solo della esistenza di un “fattore vascolare venoso” nella patogenesi della SM, ma anche della natura congenita delle lesioni vascolari sottese alla CCSVI, che appaiono non secondarie ad infiammazione o ad azione dei farmaci .
La lettura stimola inoltre diversi interrogativi:
la CCSVI è solo questione di un ostacolo endoluminare circoscritto (setto, membrana etc) o potrebbe avere una componente più “distribuita” nell’albero venoso, in ragione di una alterata proprietà meccanica ed elastica delle pareti venose? L’alterazione del collagene riscontrata da Coen e coll. ha a che fare con la reattività delle vene all’angioplastica e con la grande frequenza di restenosi dopo PTA? In che rapporto è con l’aumento in circolo dei mediatori dell’infiammazione come il TNF-alfa (vedi il poster di Driscoll e coll. al congresso ISNVD 2012)? L’ ampia variabilità della risposta clinica al trattamento endovascolare, che si registra nei resoconti dei pazienti sottoposti a PTA potrebbe dipendere dal diverso equilibrio, caso per caso, tra l’azione di fattori flogistici a livello dell’endotelio , alterazioni sistemiche del collagene e stenosi vascolare, considerando che la PTA agisce solo sull’ ultimo di questi tre fattori?
Sull’esempio dei ricercatori di Ferrara e Ginevra, più centri dovrebbero collegarsi per poter allargare le indagini anatomo-istopatologiche, importanti almeno quanto gli studi interventistici sulla sicurezza ed efficacia del trattamento endovascolare.
Dr Francesco Pappalardo
Alterata espressione del collagene nelle vene giugulari nella sclerosi multipla
Matteo Coen, Erica Menegatti, Fabrizio Salvi, Francesco Mascoli, Paolo Zamboni, Giulio Gabbiani, Marie-Luce Bochaton-Piallata
Abstract
Introduzione: le anomalie venose sono state associate a differenti condizioni neurologiche, e la presenza di un coinvolgimento vascolare nella sclerosi multipla (SM) è stato da tempo anticipato. Alla luce del recente dibattito circa l'esistenza di insufficienza cerebrale del deflusso venoso nella SM a causa di anomalie delle azygos o delle vene giugulari interne (IJVs), abbiamo investigato le caratteristiche morfologiche e biologiche delle IJVs in pazienti con SM.
Metodi: Abbiamo esaminato (a) campioni di IJVs di pazienti con SM sottoposti a ricostruzione chirurgica della IJV e campioni della vena grande safena utilizzata per la ricostruzione chirurgica, (b) campioni di vena provenienti da un malato di SM morto per causa indipendente, e (c) campioni autoptici e chirurgici di IJV di pazienti senza SM. Il deposito di collagene è stato valutato mediante colorazione rosso Sirius seguita da esame con luce polarizzata.
E’ stata studiata l'espressione del collagene di tipo I e III, le proteine del citoscheletro (alfa-actina del muscolo liscio e le catene pesanti della miosina del muscolo liscio), ed i marcatori dell’ infiammazione(CD3 CD68).
Risultati: Le vene extracraniche dei pazienti con SM hanno mostrato ispessimenti focali della parete, caratterizzata da una prevalente birifrangenza giallo-verde (corrispondente a sottili fibre di collagene poco compresse) correlata ad una espressione più alta di collagene di tipo III. Non sono state osservate differenze nelle proteine del citoscheletro e nell'espressione dei marcatori dell’ infiammazione.
Discussione: Le IJVs dei pazienti con SM che presentano un ispessimento focale della parete venosa sono caratterizzate dalla prevalenza di fibre di collagene poco compresse di tipo III nell'avventizia. Sono necessari ulteriori studi per determinare se le osservate alterazioni venose svolgano un ruolo nella patogenesi della SM.
LEGGI L'ABSTRACT SU PUBMED
Commento allo studio del Dr Francesco Pappalardo, Consulente Scientifico per CCSVI nella SM - Onlus:
E’ giunto alle stampe uno studio condotto in collaborazione tra il gruppo “storico” di Ferrara/Bologna ed il Dipartimento di Patologia ed Immunologia della Università di Ginevra; studio che era già stato oggetto di comunicazione al Congresso ISNVD 2010. Un esempio di feconda collaborazione tra scienziati di estrazione vascolare, neurologica ed istopatologica. Lo studio si inserisce in un nuovo filone di ricerche molto interessanti sulla morfologia e struttura dei vasi venosi nella SM, come la pubblicazione di Baiocchini e coll – (J Neurol Nurosurg Psychiatry – Aprile 2011), che evidenziò alterazioni anatomiche nelle giugulari di due pazienti SM deceduti per altre cause. Anche Diaconu e coll. presentarono una comunicazione al congresso EctriMS 2011, su 7 casi SM di provenienza autoptica e 6 controlli non SM deceduti per altre cause: mentre le stenosi di parete non mostravano differenze tra casi e controlli, i difetti intraluminari erano più frequenti negli SM (7 anormalità in 5 casi SM su 7 contro una anormalità nei controlli) raggiungendo la significatività statistica nonostante la ridotta dimensione del campione.
Coen e coll. fanno qui un deciso passo avanti, studiando non solo gli aspetti anatomici macroscopici, ma anche quelli microscopici e biochimici. E’ un terreno questo su cui le diatribe sulla “soggettività dell’ operatore” hanno poco spazio e da cui possono venire risposte importanti alle questioni sollevate dalla disputa sulla CCSVI.
Lo studio è di piccole dimensioni: si tratta di 26 campioni di vene provenienti da 5 pazienti SM (4 da casi SM di ricostruzione della giugulare interna mediante la vena grande safena e uno da paziente SM deceduto per altre cause) e da 10 controlli non SM (8 campioni da cadavere e 2 campioni di provenienza chirurgica). Il ridotto numero di casi disponibili è l’ inevitabile limite di questo studio: non è ovviamente cosa facile avere a disposizione campioni di giugulare di pazienti SM.
I risultati, a dispetto dei limiti prima menzionati, sembrano comunque sufficienti per consolidare il nuovo fronte di ricerca morfologica e biochimica sulla struttura delle pareti venose nella SM ed aprono prospettive molto interessanti.
Le cellule del nostro organismo sono immerse in un ambiente costituito, oltre che dalla “sostanza fondamentale” (una sorta di gelatina), da molecole allungate a formare fibrille, che si uniscono in fasci a costituire fibre “collagene”. Esistono diversi tipi di collagene. Qui ci interessano il collagene di tipo I, con fibre alquanto spesse e resistenti, ed il collagene tipo III, con fibre più sottili ed elastiche. La funzione delle fibre di collagene è quella di fornire la “impalcatura” dei tessuti e dare da una parte consistenza e resistenza alla trazione (collagene tipo I) e dall’ altra elasticità al tessuto (collagene tipo III). Pertanto una alterazione dell’equilibrio tra collagene tipo I e tipo III modifica le proprietà meccaniche del tessuto.
L’ aumento delle fibre di tipo III rispetto al tipo I è caratteristico del “tessuto di granulazione” , quello che si forma a seguito di una ferita, con l’intento di ripararla. Nel tessuto di granulazione sono presenti anche “fibroblasti” (cellule deputate alla produzione delle fibre) ed alla trasformazione del tessuto di granulazione in cicatrice; alla fine del processo, scompaiono i fibroblasti e le fibre di tipo III si riducono rispetto a quelle di tipo I. Il collagene tipo III funge anche da regolatore della attività dei fibroblasti. Nelle malattie fibrosanti, ove cioè si produce una sclerosi progressiva del tessuto dell’organo interessato, i fibroblasti non scompaiono ed il rapporto tra collagene tipo I e tipo III resta simile a quello del tessuto di granulazione. Il rapporto Tipo I/Tipo III non è quindi implicato solo nelle proprietà meccaniche del tessuto, ma anche nel suo modo di procedere alle “riparazioni” dopo ferite o infiammazioni del tessuto.
Lo studio di Coen e coll. mette in evidenza quanto segue:
le vene dei pazienti SM hanno ispessimenti focalizzati della “avventizia” - la membrana di connettivo più esterna del vaso anche in zone non attigue a quelle che sono state interessate da angioplastica (è difficile quindi che tali ispessimenti siano l’esito di microtraumi in corso di angioplastica);
in queste zone ispessite il rapporto tra collagene tipo I e tipo III è simile a quello che si ha nelle lesioni fibrotiche, nel senso di una maggior presenza del tipo III;
l’alterazione del rapporto tipo I/tipo III non si accompagna a presenza di fibroblasti; ciò fa ipotizzare che non si tratti di una risposta ad insulto meccanico o infiammatorio ma di una alterazione congenita;
l’assenza di cellule tipiche dei processi infiammatori conferma che gli ispessimenti rilevati non sono secondari a processi infiammatori;
questi reperti sono più evidenti nei pazienti SM più giovani, il ché induce a pensare che siano correlati alla malattia e non all’età.
Una alterazione del collagene simile è stata descritta, da altri autori, in varie patologie, quali vene varicose, emorroidi, ernie. Da notare che in pazienti con vene varicose sono state descritte analoghe alterazioni del collagene anche nel derma cutaneo, lasciando pensare ad un coinvolgimento sistemico dei tessuti connettivi.
Gli autori concludono affermando: “Pensiamo che le alterazioni osservate nell’avventizia delle vene giugulari interne di pazienti SM facciano parte di un largo gruppo di condizioni caratterizzate da un alterato rapporto tra collagene I e III, principalmente dovuto ad un aumento relativo di deposizione di collagene III.” E ancora: “Una riduzione del rapporto tipo I/tipo III presumibilmente altera la stabilità meccanica e riduce la resistenza meccanica del tessuto connettivo, contribuendo alle anomalie di flusso descritte nella CCSVI.”
L’impressione di chi scrive è che questo studio, pur nella esiguità del campione studiato, sia uno stimolante e concreto passo avanti a favore non solo della esistenza di un “fattore vascolare venoso” nella patogenesi della SM, ma anche della natura congenita delle lesioni vascolari sottese alla CCSVI, che appaiono non secondarie ad infiammazione o ad azione dei farmaci .
La lettura stimola inoltre diversi interrogativi:
la CCSVI è solo questione di un ostacolo endoluminare circoscritto (setto, membrana etc) o potrebbe avere una componente più “distribuita” nell’albero venoso, in ragione di una alterata proprietà meccanica ed elastica delle pareti venose? L’alterazione del collagene riscontrata da Coen e coll. ha a che fare con la reattività delle vene all’angioplastica e con la grande frequenza di restenosi dopo PTA? In che rapporto è con l’aumento in circolo dei mediatori dell’infiammazione come il TNF-alfa (vedi il poster di Driscoll e coll. al congresso ISNVD 2012)? L’ ampia variabilità della risposta clinica al trattamento endovascolare, che si registra nei resoconti dei pazienti sottoposti a PTA potrebbe dipendere dal diverso equilibrio, caso per caso, tra l’azione di fattori flogistici a livello dell’endotelio , alterazioni sistemiche del collagene e stenosi vascolare, considerando che la PTA agisce solo sull’ ultimo di questi tre fattori?
Sull’esempio dei ricercatori di Ferrara e Ginevra, più centri dovrebbero collegarsi per poter allargare le indagini anatomo-istopatologiche, importanti almeno quanto gli studi interventistici sulla sicurezza ed efficacia del trattamento endovascolare.
Dr Francesco Pappalardo
Alterata espressione del collagene nelle vene giugulari nella sclerosi multipla
Matteo Coen, Erica Menegatti, Fabrizio Salvi, Francesco Mascoli, Paolo Zamboni, Giulio Gabbiani, Marie-Luce Bochaton-Piallata
Abstract
Introduzione: le anomalie venose sono state associate a differenti condizioni neurologiche, e la presenza di un coinvolgimento vascolare nella sclerosi multipla (SM) è stato da tempo anticipato. Alla luce del recente dibattito circa l'esistenza di insufficienza cerebrale del deflusso venoso nella SM a causa di anomalie delle azygos o delle vene giugulari interne (IJVs), abbiamo investigato le caratteristiche morfologiche e biologiche delle IJVs in pazienti con SM.
Metodi: Abbiamo esaminato (a) campioni di IJVs di pazienti con SM sottoposti a ricostruzione chirurgica della IJV e campioni della vena grande safena utilizzata per la ricostruzione chirurgica, (b) campioni di vena provenienti da un malato di SM morto per causa indipendente, e (c) campioni autoptici e chirurgici di IJV di pazienti senza SM. Il deposito di collagene è stato valutato mediante colorazione rosso Sirius seguita da esame con luce polarizzata.
E’ stata studiata l'espressione del collagene di tipo I e III, le proteine del citoscheletro (alfa-actina del muscolo liscio e le catene pesanti della miosina del muscolo liscio), ed i marcatori dell’ infiammazione(CD3 CD68).
Risultati: Le vene extracraniche dei pazienti con SM hanno mostrato ispessimenti focali della parete, caratterizzata da una prevalente birifrangenza giallo-verde (corrispondente a sottili fibre di collagene poco compresse) correlata ad una espressione più alta di collagene di tipo III. Non sono state osservate differenze nelle proteine del citoscheletro e nell'espressione dei marcatori dell’ infiammazione.
Discussione: Le IJVs dei pazienti con SM che presentano un ispessimento focale della parete venosa sono caratterizzate dalla prevalenza di fibre di collagene poco compresse di tipo III nell'avventizia. Sono necessari ulteriori studi per determinare se le osservate alterazioni venose svolgano un ruolo nella patogenesi della SM.
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