Sono stati riportati due casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) in pazienti trattati con dimetil fumarato, che ha avuto l'approvazione della FDA lo scorso mese come farmaco per la scleroi mutlipla.
Un paziente nei Paesi Bassi e un altro in Germania ha sviluppato PML dopo diversi anni di trattamento con formulazioni europea del farmaco, da tempo disponibili come trattamenti per la psoriasi, secondo i due casi separati riportati il 25 aprile dal New England Journal of Medicine.
Entrambi i pazienti hanno la psoriasi, anche se il paziente olandese aveva sviluppato sintomi neurologici che portano ad una diagnosi di "possibile" si sclerosi multipla 6 mesi prima che la PML fosse stata rilevata.
In una risposta anche pubblicato sul NEJM, i ricercatori del produttore statunitense di dimetil fumarato, Biogen Idec, hanno dichiarato di essere a conoscenza di altri due casi di PML in pazienti che assumono farmaci contenenti dimetil fumarato, entrambi coinvolgono il suo prodotto europeo venduto come Fumaderm.
Ma hanno anche sottolineato che Fumaderm, così come un prodotto composto noto come Psorinovo - coinvolto in una delle relazioni NEJM - conteneva altri principi attivi, ed i pazienti avevano ulteriori "fattori confondenti significativi".
PML è stato un problema significativo per il farmaco Natalizumab (Tysabri), con più di 300 casi di PML segnalati in tutto il mondo dal momento che il farmaco è stato approvato nel 2004. PML è stata riportata anche con rituximab (Rituxan), ma in numero molto più piccolo.
La condizione si sviluppa quando le infezioni da virus JC latenti diventano riattivate in pazienti con determinati modelli di immunosoppressione. Si è visto prima nel contesto della chemioterapia e successivamente in pazienti con AIDS.
Tuttavia, PML non era stata segnalata in concomitanza con uno dei farmaci orali più recenti utilizzati per la SM fino ad ora. Oltre alla nuova formulazione approvata dalla FDA di dimetil fumarato (BG-12, Tecfidera), altri includono fingolimod (Gilenya) e teriflunomide (Aubagio).
Il primo dei due casi di PML riportati in NEJM hanno coinvolto un uomo di 74 anni in Germania che aveva assunto Fumaderm, che è composto sa dimetil fumarato e moetilico fumarato, per 3 anni prima che i sintomi neurologici in linea con la PML sviluppata poi nel 2010.
Nel secondo caso, una donna olandese di 42 anni con psoriasi era stata trattata per 5 anni con Psorinovo da una compounding pharmacy (luogo che sia produce e vende farmaci di prescrizione. Una farmacia compounding spesso può inventare formule di droga che sono appositamente su misura per i pazienti (per esempio, le versioni liquide di farmaci che sono normalmente disponibili solo in forma di pillola per i pazienti che non possono deglutire compresse)), quando la PML è stata rilevato nel mese di novembre 2013. A partire dal maggio di quell'anno, la donna aveva sviluppato progressiva emiparesi destra che era stata diagnosticata come possibile SM.
In entrambi i casi, PML è stata diagnosticata sulla base di scansioni MRI e rilevazione del virus JC nel liquido cerebrospinale, dopo lunghi periodi di grave linfopenia. Altre cause, come l'infezione da HIV sono state escluse. Entrambi i pazienti si sono ripresi dopo che sono stati interrotti i farmaci con fumarato.
Jörg Schultz, MD, di Rheinisch-Westfälisch Technische Hochschule Aachen, in Germania, e colleghi, ha osservato che il paziente aveva ricevuto una serie di altri farmaci tra cui acitretina e metotressato prima di iniziare la terapia Fumaderm.La donna olandese non aveva ricevuto altri farmaci immunosoppressori, secondo Bob W. van Oosten, MD, PhD, del VU University Medical Center di Amsterdam, e colleghi. Ma Psorinovo conteneva gluconato di rame come additivo fino al 2010.
I ricercatori di Biogen Idec guidati da Marianne Sweetser, MD, PhD, hanno sostenuto nel loro responso che gli altri composti somministrati insieme al dimetil fumarato complicano l'intrerpretazione di questi casi.Questo era vero anche negli altri due casi di PML visto in precedenza insieme con Fumaderm. Uno di quei pazienti era anche otto metotressato e steroidi, mentre l'altro stavano assumendo Efalizumab, un altro farmaco collegato PML.
Sweetser e colleghi hanno osservato che, nel complesso, la PML è stata rara in pazienti trattati con farmaci contenenti dimetil fumarato, "sulla base di più di 180.000 pazienti-anno trattati con Fumaderm."
Essi hanno inoltre sottolineato il fatto che entrambi i casi riportati nel NEJM coinvolgono lunghi periodi di linfopenia prima dello sviluppo di PML. "Linfopenia grave è un [noto] fattore di rischio per la PML e può essere mitigato attraverso il monitoraggio periodico dei linfociti", hanno scritto.
Two cases of progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) have been reported in patients treated with oral dimethyl fumarate, a form of which won FDA approval last month for multiple sclerosis.
One patient in the Netherlands and another in Germany developed PML after several years of treatment with European formulations of the drug, long available as psoriasis treatments, according to two separate case reports in the April 25 issue of the New England Journal of Medicine.
Both patients had psoriasis, although the Dutch patient had developed neurological symptoms leading to a diagnosis of "possible" MS 6 months before PML was detected.
In a response also published in the NEJM, researchers from dimethyl fumarate's U.S. manufacturer, Biogen Idec, said they were aware of two other cases of PML in patients taking drugs containing dimethyl fumarate, both involving its European product sold as Fumaderm.
But they also pointed out that Fumaderm, as well as a compounded product known as Psorinovo -- involved in one of the NEJM reports -- contained other active ingredients, and the patients had additional "significant confounding factors" as well.
PML has been a significant issue for the MS drug natalizumab (Tysabri), with more than 300 PMLcases reported worldwide since the drug was approved in 2004. PML has also been reported with rituximab (Rituxan), but in much smaller numbers.
The condition develops when latent JC virus infections become reactivated in patients with certain patterns of immunosuppression. It was first seen in the context of cancer chemotherapy and later in patients with AIDS.
However, PML had not been reported in conjunction with any of the newer oral drugs used in MS until now. In addition to the new FDA-approved formulation of dimethyl fumarate (BG-12, Tecfidera), others include fingolimod (Gilenya) and teriflunomide (Aubagio).
The first of the two PML cases reported in the NEJM involved a 74-year-old man in Germany who had received Fumaderm, which consists of dimethyl fumarate plus monoethyl fumarate, for 3 years before neurological symptoms consistent with PML developed in 2010.
In the second case, a 42-year-old Dutch woman with psoriasis had been treated for 5 years with Psorinovo from a compounding pharmacy when PML was detected in November 2012. Beginning in May of that year, the woman had developed progressive right-side hemiparesis that had been diagnosed as possible MS.
In both cases, PML was diagnosed on the basis of MRI scans and detection of JC virus in cerebrospinal fluid, following long periods of serious lymphopenia. Other causes such as HIV infection were ruled out. Both patients recovered after the fumarate drugs were stopped.
Jörg Schultz, MD, of Rheinisch-Westfälisch Technische Hochschule Aachen in Germany, and colleagues, noted that their patient had received a variety of other drugs including acitretin and methotrexate prior to initiating Fumaderm therapy.
The Dutch woman had not received other immunosuppressive drugs, according to Bob W. van Oosten, MD, PhD, of VU University Medical Center in Amsterdam, and colleagues. But Psorinovo contained copper gluconate as an additive until 2010.
Biogen Idec researchers led by Marianne Sweetser, MD, PhD, argued in their response that the other compounds administered along with dimethyl fumarate complicate the interpretation of these cases.
That was also true in the other two cases of PML seen previously in conjunction with Fumaderm. One of those patients was also on methotrexate and steroids, while the other had been takingefalizumab, another drug connected to PML.
Sweetser and colleagues commented that, overall, PML has been rare in patients receiving dimethyl fumarate-containing drugs, "on the basis of more than 180,000 patient-years of experience with Fumaderm."
They also pointed to the fact that both cases in the NEJM reports involved long periods of lymphopenia prior to development of PML.
"Severe lymphopenia is a [known] risk factor for PML and can be mitigated through the periodic monitoring of lymphocytes," they wrote.
Finally, Sweetser and colleagues noted that no cases of PML have been seen with the U.S.-approved formulation, which has no active ingredients other than dimethyl fumarate. "More than 2,600 patients with MS have been treated for periods of up to 4 years or more, with a median follow-up of approximately 2 years," they wrote, with lymphocyte reductions of about 30% from baseline typically seen.
Neither of the case reports had external funding.
Schulz reported relationships with Teva, Lundbeck, Senator, GlaxoSmithKline, Pfizer, Merz, UCB, Bayer, Santhera, Boehringer, and Novartis. Other co-authors of the German report had no disclosures.
Authors of the Dutch report indicated relationships with Bayer-Schering, Sanofi, Biogen Idec, Teva, Merck Serono, Novartis, Roche, Synthon, Janssen, Genzyme, GlaxoSmithKline, Actelion, UCB, Roche, Morphosys, and Receptos.
Sweetser and colleagues were employees of Biogen Idec, which manufactures Fumaderm and Tecfidera.
Source: http://www.medpagetoday.com/Neurology/MultipleSclerosis/38663?isalert=1&uun=g509506d77R5633387u&utm_source=breaking-news&utm_medium=email&utm_campaign=breaking-news&xid=NL_breakingnews_2013-04-24
Un paziente nei Paesi Bassi e un altro in Germania ha sviluppato PML dopo diversi anni di trattamento con formulazioni europea del farmaco, da tempo disponibili come trattamenti per la psoriasi, secondo i due casi separati riportati il 25 aprile dal New England Journal of Medicine.
Entrambi i pazienti hanno la psoriasi, anche se il paziente olandese aveva sviluppato sintomi neurologici che portano ad una diagnosi di "possibile" si sclerosi multipla 6 mesi prima che la PML fosse stata rilevata.
In una risposta anche pubblicato sul NEJM, i ricercatori del produttore statunitense di dimetil fumarato, Biogen Idec, hanno dichiarato di essere a conoscenza di altri due casi di PML in pazienti che assumono farmaci contenenti dimetil fumarato, entrambi coinvolgono il suo prodotto europeo venduto come Fumaderm.
Ma hanno anche sottolineato che Fumaderm, così come un prodotto composto noto come Psorinovo - coinvolto in una delle relazioni NEJM - conteneva altri principi attivi, ed i pazienti avevano ulteriori "fattori confondenti significativi".
PML è stato un problema significativo per il farmaco Natalizumab (Tysabri), con più di 300 casi di PML segnalati in tutto il mondo dal momento che il farmaco è stato approvato nel 2004. PML è stata riportata anche con rituximab (Rituxan), ma in numero molto più piccolo.
La condizione si sviluppa quando le infezioni da virus JC latenti diventano riattivate in pazienti con determinati modelli di immunosoppressione. Si è visto prima nel contesto della chemioterapia e successivamente in pazienti con AIDS.
Tuttavia, PML non era stata segnalata in concomitanza con uno dei farmaci orali più recenti utilizzati per la SM fino ad ora. Oltre alla nuova formulazione approvata dalla FDA di dimetil fumarato (BG-12, Tecfidera), altri includono fingolimod (Gilenya) e teriflunomide (Aubagio).
Il primo dei due casi di PML riportati in NEJM hanno coinvolto un uomo di 74 anni in Germania che aveva assunto Fumaderm, che è composto sa dimetil fumarato e moetilico fumarato, per 3 anni prima che i sintomi neurologici in linea con la PML sviluppata poi nel 2010.
Nel secondo caso, una donna olandese di 42 anni con psoriasi era stata trattata per 5 anni con Psorinovo da una compounding pharmacy (luogo che sia produce e vende farmaci di prescrizione. Una farmacia compounding spesso può inventare formule di droga che sono appositamente su misura per i pazienti (per esempio, le versioni liquide di farmaci che sono normalmente disponibili solo in forma di pillola per i pazienti che non possono deglutire compresse)), quando la PML è stata rilevato nel mese di novembre 2013. A partire dal maggio di quell'anno, la donna aveva sviluppato progressiva emiparesi destra che era stata diagnosticata come possibile SM.
In entrambi i casi, PML è stata diagnosticata sulla base di scansioni MRI e rilevazione del virus JC nel liquido cerebrospinale, dopo lunghi periodi di grave linfopenia. Altre cause, come l'infezione da HIV sono state escluse. Entrambi i pazienti si sono ripresi dopo che sono stati interrotti i farmaci con fumarato.
Jörg Schultz, MD, di Rheinisch-Westfälisch Technische Hochschule Aachen, in Germania, e colleghi, ha osservato che il paziente aveva ricevuto una serie di altri farmaci tra cui acitretina e metotressato prima di iniziare la terapia Fumaderm.La donna olandese non aveva ricevuto altri farmaci immunosoppressori, secondo Bob W. van Oosten, MD, PhD, del VU University Medical Center di Amsterdam, e colleghi. Ma Psorinovo conteneva gluconato di rame come additivo fino al 2010.
I ricercatori di Biogen Idec guidati da Marianne Sweetser, MD, PhD, hanno sostenuto nel loro responso che gli altri composti somministrati insieme al dimetil fumarato complicano l'intrerpretazione di questi casi.Questo era vero anche negli altri due casi di PML visto in precedenza insieme con Fumaderm. Uno di quei pazienti era anche otto metotressato e steroidi, mentre l'altro stavano assumendo Efalizumab, un altro farmaco collegato PML.
Sweetser e colleghi hanno osservato che, nel complesso, la PML è stata rara in pazienti trattati con farmaci contenenti dimetil fumarato, "sulla base di più di 180.000 pazienti-anno trattati con Fumaderm."
Essi hanno inoltre sottolineato il fatto che entrambi i casi riportati nel NEJM coinvolgono lunghi periodi di linfopenia prima dello sviluppo di PML. "Linfopenia grave è un [noto] fattore di rischio per la PML e può essere mitigato attraverso il monitoraggio periodico dei linfociti", hanno scritto.
Infine, Sweetser e colleghi hanno notato che nessun caso di PML è stato osservato con la formulazione approvata dagli Stati Uniti US, che non ha principi attivi diversi da dimetil fumarato. "Più di 2.600 pazienti con SM sono stati trattati per periodi fino a 4 anni o più, con un follow-up di circa 2 anni", hanno scritto, con una riduzione dei linfociti di circa il 30% rispetto alla linea di base tipicamente visto.
Nessuno dei casi ha avuto rapporti di finanziamento esterno.
Schulz ha riferito rapporti con Teva, Lundbeck, Senator, GlaxoSmithKline, Pfizer, Merz, UCB, Bayer, Santhera, Boehringer, e Novartis. Altri co-autori del rapporto tedesco non avevano informativa.
Gli autori della relazione olandese hanno indicato i rapporti con Bayer-Schering, Sanofi, Biogen Idec, Teva, Merck Serono, Novartis, Roche, Synthon, Janssen, Genzyme, GlaxoSmithKline, Actelion, UCB, Roche, Morphosys, e Receptos.
Sweetser e colleghi erano dipendenti di Biogen Idec, che produce Fumaderm e Tecfidera.
Two cases of progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) have been reported in patients treated with oral dimethyl fumarate, a form of which won FDA approval last month for multiple sclerosis.
One patient in the Netherlands and another in Germany developed PML after several years of treatment with European formulations of the drug, long available as psoriasis treatments, according to two separate case reports in the April 25 issue of the New England Journal of Medicine.
Both patients had psoriasis, although the Dutch patient had developed neurological symptoms leading to a diagnosis of "possible" MS 6 months before PML was detected.
In a response also published in the NEJM, researchers from dimethyl fumarate's U.S. manufacturer, Biogen Idec, said they were aware of two other cases of PML in patients taking drugs containing dimethyl fumarate, both involving its European product sold as Fumaderm.
But they also pointed out that Fumaderm, as well as a compounded product known as Psorinovo -- involved in one of the NEJM reports -- contained other active ingredients, and the patients had additional "significant confounding factors" as well.
PML has been a significant issue for the MS drug natalizumab (Tysabri), with more than 300 PMLcases reported worldwide since the drug was approved in 2004. PML has also been reported with rituximab (Rituxan), but in much smaller numbers.
The condition develops when latent JC virus infections become reactivated in patients with certain patterns of immunosuppression. It was first seen in the context of cancer chemotherapy and later in patients with AIDS.
However, PML had not been reported in conjunction with any of the newer oral drugs used in MS until now. In addition to the new FDA-approved formulation of dimethyl fumarate (BG-12, Tecfidera), others include fingolimod (Gilenya) and teriflunomide (Aubagio).
The first of the two PML cases reported in the NEJM involved a 74-year-old man in Germany who had received Fumaderm, which consists of dimethyl fumarate plus monoethyl fumarate, for 3 years before neurological symptoms consistent with PML developed in 2010.
In the second case, a 42-year-old Dutch woman with psoriasis had been treated for 5 years with Psorinovo from a compounding pharmacy when PML was detected in November 2012. Beginning in May of that year, the woman had developed progressive right-side hemiparesis that had been diagnosed as possible MS.
In both cases, PML was diagnosed on the basis of MRI scans and detection of JC virus in cerebrospinal fluid, following long periods of serious lymphopenia. Other causes such as HIV infection were ruled out. Both patients recovered after the fumarate drugs were stopped.
Jörg Schultz, MD, of Rheinisch-Westfälisch Technische Hochschule Aachen in Germany, and colleagues, noted that their patient had received a variety of other drugs including acitretin and methotrexate prior to initiating Fumaderm therapy.
The Dutch woman had not received other immunosuppressive drugs, according to Bob W. van Oosten, MD, PhD, of VU University Medical Center in Amsterdam, and colleagues. But Psorinovo contained copper gluconate as an additive until 2010.
Biogen Idec researchers led by Marianne Sweetser, MD, PhD, argued in their response that the other compounds administered along with dimethyl fumarate complicate the interpretation of these cases.
That was also true in the other two cases of PML seen previously in conjunction with Fumaderm. One of those patients was also on methotrexate and steroids, while the other had been takingefalizumab, another drug connected to PML.
Sweetser and colleagues commented that, overall, PML has been rare in patients receiving dimethyl fumarate-containing drugs, "on the basis of more than 180,000 patient-years of experience with Fumaderm."
They also pointed to the fact that both cases in the NEJM reports involved long periods of lymphopenia prior to development of PML.
"Severe lymphopenia is a [known] risk factor for PML and can be mitigated through the periodic monitoring of lymphocytes," they wrote.
Finally, Sweetser and colleagues noted that no cases of PML have been seen with the U.S.-approved formulation, which has no active ingredients other than dimethyl fumarate. "More than 2,600 patients with MS have been treated for periods of up to 4 years or more, with a median follow-up of approximately 2 years," they wrote, with lymphocyte reductions of about 30% from baseline typically seen.
Neither of the case reports had external funding.
Schulz reported relationships with Teva, Lundbeck, Senator, GlaxoSmithKline, Pfizer, Merz, UCB, Bayer, Santhera, Boehringer, and Novartis. Other co-authors of the German report had no disclosures.
Authors of the Dutch report indicated relationships with Bayer-Schering, Sanofi, Biogen Idec, Teva, Merck Serono, Novartis, Roche, Synthon, Janssen, Genzyme, GlaxoSmithKline, Actelion, UCB, Roche, Morphosys, and Receptos.
Sweetser and colleagues were employees of Biogen Idec, which manufactures Fumaderm and Tecfidera.
Source: http://www.medpagetoday.com/Neurology/MultipleSclerosis/38663?isalert=1&uun=g509506d77R5633387u&utm_source=breaking-news&utm_medium=email&utm_campaign=breaking-news&xid=NL_breakingnews_2013-04-24
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