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CCSVI e Sclerosi Multipla: i depositi di ferro nel cervello

Articolo del 24 maggio 2014 preso da mediterranews.org



Come noto, secondo il prof. Paolo Zamboni (Direttore del Centro Malattie Vascolari dell’Università di Ferrara), una delle conseguenze dell’insufficienza venosa cronica cerebrospinale (CCSVI), da lui stesso scoperta nel 2007 nei malati di sclerosi multipla, è la presenza di depositi anormali di ferro nel cervello.

Nel 2009 il prof. Zamboni assieme al prof. Ajay Vikram Singh ha pubblicato sulla rivista scientifica Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism un interessante articolo intitolato “Flusso sanguigno venoso anomalo e depositi di ferro nella sclerosi multipla“.

Secondo i due autori, la sclerosi multipla (SM) è principalmente una malattia autoimmune di origine sconosciuta. La loro recensione si è concentrata sul sovraccarico di ferro e sullo stress ossidativo come causa circostante che porta all’immunomodulazione nella SM cronica. Il sovraccarico di ferro è stato dimostrato nelle lesioni della SM, come una caratteristica comune con altre patologie neurodegenerative. Tuttavia, la recente descrizione dell’insufficienza venosa cronica cerebrospinale (CCSVI) associata alla sclerosi multipla, con anomalie significative nell’emodinamica del deflusso cerebrale venoso, permette di proporre un parallelo con i disturbi venosi cronici (CVDs) nel meccanismo di deposito del ferro. Un reflusso venoso cerebrale anormale è peculiare alla SM, e non è stato trovato in una miscellanea di pazienti affetti da altrepatologie neurodegenerative caratterizzate da depositi di ferro, come il Parkinson, l’Alzheimer, la sclerosi laterale amiotrofica. Diversi studi pubblicati di recente supportano l’ipotesi che la SM progredisce lungo il sistema vascolare venoso. La particolarità dei disturbi cerebrali venosi del flusso sanguigno correlati alla CCSVI, insieme con l’istologia degli spazi perivenosi e i recenti risultati da tecniche di imaging a risonanza magnetica avanzata, secondo gli autori supportano l’ipotesi che i depositi di ferro nella SM siano una conseguenza dell’alterato ritorno venoso cerebrale e dell’insufficiente drenaggio venoso cronico.

Nel 2011 un team dell’Università di Buffalo coordinato dal prof. Robert Zivadinov ha pubblicato sulla rivista scientifica BMC Neuroscience un articolo intitolato “Depositi di ferro e infiammazione nella sclerosi multipla.Quale avviene prima?”.

Secondo questi ricercatori americani non è chiaro in questo momento se i depositi di ferro siano un epifenomeno del processo della sclerosi multipla (SM) o possano svolgere un ruolo primario nel provocare l’infiammazione e lo sviluppo della malattia, e dovrebbero essere studiati nelle prime fasi della patogenesi della malattia. Tuttavia, è difficile studiare la relazione tra i depositi di ferro e l’infiammazione all’inizio della SM a causa del ritardo tra l’insorgenza dei sintomi e la diagnosi, e della scarsa disponibilità di campioni di tessuto. In un recente articolo pubblicato su BMC Neuroscience, Williams e altri hanno indagato il rapporto tra l’infiammazione e i depositi di ferro utilizzando un modello animale originale definito come “encefalite autoimmune sperimentale“, che sviluppa i depositi di ferro perivascolari del SNC. Tuttavia, il contributo relativo dei depositi di ferro sull’infiammazione nella patogenesi e nella progressione della SM rimane sconosciuto. Ulteriori studi dovrebbero stabilire l’associazione tra l’infiammazione, la riduzione del flusso sanguigno, i depositi di ferro, l’attivazione della microglia e la neurodegenerazione. Secondo gli autori la creazione di un modello animale rappresentativo che possa studiare autonomamente tale rapporto sarà il fattore chiave in questo sforzo.

Nel 2013 un team americano coordinato dal prof. Veela Mehta ha pubblicato sulla rivista scientifica Plos One uno studio intitolato “Il ferro è un marcatore sensibile dell’infiammazione nelle lesioni della sclerosi multipla”.

Secondo gli autori l’imaging di fase a risonanza magnetica nei pazienti con sclerosi multipla (SM) e nei tessuti autoptici ha dimostrato la presenza di depositi di ferro nelle lesioni della sostanza bianca. L’accumulo di ferro in alcune, ma non tutte le lesioni, suggerisce uno specifico processo potenzialmente rilevante con la malattia; tuttavia, la sua importanza fisiopatologica rimane sconosciuta. E’ stato esplorato il ruolo del ferro lesionale nella sclerosi multipla utilizzando degli approcci multipli: l’esame immunoistochimico del tessuto autoptico di SM, un modello di captazione del ferro in vitro nei macrofagi umani in coltura con imaging di risonanza magnetica ad alto campo magnetico e di pazienti con sclerosi multipla altamente attiva e secondariamente progressiva. Utilizzando il Blu di Prussia e l’immunoistochimica, il ferro è stato rilevato nelle aree di tessuto di SM prevalentemente di macrofagi/microglia di non fagocitosi a margine delle lesioni demielinizzanti. Inoltre, i macrofagi contenenti ferro, ma non i macrofagi che caricano la mielina, hanno espresso marcatori di polarizzazione pro-infiammatoria (M1). Allo stesso modo, nelle culture di macrofagi umani, il ferro era preferenzialmente avvolto da macrofagi polarizzati in M1 da non fagocitosi, e a (super) polarizzazione indotta in M1. La captazione del ferro era minima nei macrofagi che caricano la mielina e la fagocitosi attiva della mielina portava alla deplezione del ferro intracellulare. Infine, è stato dimostrato nei pazienti con SM utilizzando imaging di fase con sequenze di risonanza magnetica cine gradient eco che le lesioni in fase ipointensa erano significativamente più frequenti nei pazienti con SM recidivante attiva piuttosto che secondariamente progressiva. Secondo gli autori nell’insieme, i loro dati forniscono una base per interpretare il ferro con imaging di fase con sequenze di risonanza magnetica cine gradient eco nei pazienti con SM: il ferro è presente nella microglia/macrofagi da non fagocitosi polarizzata in M1 ai margini delle lesioni demielinizzanti cronicamente attive della sostanza bianca.L’imaging di fase può quindi visualizzare nello specifico l’attività pro-infiammatoria cronica nelle lesioni dimostrate della SM e quindi fornire importanti informazioni cliniche sullo stato della malattia e sull’efficacia dei trattamenti nei pazienti con SM.

Infine, nel 2014 è stato pubblicato sulla rivista scientifica ASN Neuro un articolo intitolato “Chelazione del ferro e sclerosi multipla“.

Secondo alcuni ricercatori americani, studi istochimici e di risonanza magnetica (MRI) hanno dimostrato che i pazienti con SM (sclerosi multipla) hanno depositi anormali di ferro in entrambe le strutture della materia grigia e bianca. I dati che stanno emergendo indicano che questo ferro può partecipare alla patogenesi con vari meccanismi, ad esempio, promuovendo la produzione di specie reattive dell’ossigeno (radicali liberi) ed aumentando la produzione di citochine pro-infiammatorie. La terapia ferrochelante potrebbe essere una strategia praticabile per bloccare gli eventi patologici correlati al ferro o può conferire protezione cellulare stabilizzando il fattore di trascrizione HIF1α, un fattore di trascrizione che risponde normalmente alle condizioni di ipossia. La chelazione del ferro è stata dimostrata nel proteggere contro la progressione della malattia e/o limitare l’accumulo di ferro in alcuni disturbi neurologici o nei loro modelli sperimentali. I dati provenienti da studi che somministravano un chelante agli animali con encefalomielite autoimmune sperimentale, un modello di SM, sostengono le motivazioni per esaminare questo approccio terapeutico nella SM. Studi clinici preliminari sono stati condotti nei pazienti con SM con la deferoxamina. Anche se sono stati osservati alcuni effetti collaterali, la grande maggioranza dei pazienti era in grado di tollerare il duro regime di somministrazione, cioè 6-8 ore di infusione sottocutanea, e tutti gli effetti collaterali si sono risolti con l’interruzione del trattamento. È importante sottolineare che questi studi preliminari non hanno individuato un evento dequalificante per questo approccio sperimentale. I chelanti più recentemente sviluppati, deferasirox e deferiprone, sono più appropriati per un possibile uso nella SM data la loro somministrazione per via orale, e, soprattutto, il deferiprone può attraversare la barriera emato-encefalica. Tuttavia, secondo gli autori, le esperienze da altre condizioni indicano che il rischio di eventi avversi durante la terapia chelante richiede un attento monitoraggio del paziente ed un regime di somministrazione attentamente ponderato.

Fonti:

http://www.nature.com/jcbfm/journal/v29/n12/abs/jcbfm2009180a.html

http://www.biomedcentral.com/1471-2202/12/60

http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0057573

http://www.asnneuro.org/an/006/an006e136.htm


As well known , according to prof. Paolo Zamboni ( Director of the Centre for Vascular Diseases , University of Ferrara ) , one of the consequences of chronic cerebrospinal venous insufficiency ( CCSVI) , which he discovered in 2007 in patients with multiple sclerosis, is the presence of abnormal deposits of iron in the brain .

In 2009, the prof. Zamboni together with prof . Ajay Vikram Singh has published in the Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism an interesting article called " anomalous venous blood flow and iron deposition in multiple sclerosis ."

According to the two authors , multiple sclerosis (MS) is primarily an autoimmune disease of unknown origin. Their review focused on iron overload and oxidative stress as surrounding cause that leads all'immunomodulazione in chronic MS . Iron overload has been demonstrated in MS lesions , as a feature common with other neurodegenerative disorders . However, the recent description of chronic cerebrospinal venous insufficiency (CCSVI ) associated to MS, with significant anomalies in hemodynamics of cerebral venous outflow , enables us to propose a parallel with chronic venous disorders ( CVDs ) in the mechanism of iron deposition . An abnormal cerebral venous reflux is peculiar to MS, and was not found in a mixture of patients with neurodegenerative altrepatologie characterized by iron deposits , such as Parkinson's , Alzheimer's , amyotrophic lateral sclerosis. Several recently published studies support the hypothesis that MS progresses along the venous vasculature . The particularity of brain disorders venous blood flow related to CCSVI , together with the histology of the perivenous spaces and recent results from magnetic resonance imaging techniques advanced , according to the authors support the hypothesis that iron deposits in MS are a consequence antithrombin cerebral venous return and chronic insufficient venous drainage .

In 2011, a team from the University of Buffalo coordinated by prof. Robert Zivadinov published in the scientific journal BMC Neuroscience an article entitled "Deposits of iron and inflammation in amyotrophic multipla.Quale done before? " .

According to these American researchers is unclear at this time if iron stores are an epiphenomenon of the process of multiple sclerosis (MS) or may play a primary role in causing inflammation and the development of the disease, and should be studied in the early stages the pathogenesis of the disease. However, it is difficult to study the relationship between iron deposits and inflammation at the beginning of the SM due to the delay between the onset of symptoms and diagnosis, and the limited availability of tissue samples. In a recent article published in BMC Neuroscience, Williams and others have investigated the relationship between inflammation and iron deposits using an animal model Original defined as " experimental autoimmune encephalitis ," which develops the CNS perivascular iron deposits . However, the relative contribution of iron deposits on inflammation in the pathogenesis and progression of MS remains unknown. Further studies should determine the association between inflammation, reduced blood flow , iron deposits , microglial activation and neurodegeneration . According to the authors the creation of a representative animal model that can self-study report that will be the key factor in this effort.

In 2013, an American team coordinated by prof. Veela Mehta has published in the scientific journal PLoS ONE study entitled "The iron is a sensitive marker of inflammation in the lesions of multiple sclerosis ."

According to the authors of the phase magnetic resonance imaging in patients with multiple sclerosis (MS ) and tissue autopsy showed the presence of iron deposits in the white matter lesions . The accumulation of iron in some , but not all lesions , suggests a specific process potentially relevant with the disease ; however, its pathophysiological significance remains unknown. It ' been exploring the role of iron in multiple sclerosis lesion using multiple approaches : the immunohistochemical examination of autopsy tissue of MS, a model of iron uptake in vitro in human macrophages cultured with magnetic resonance imaging at high magnetic field and of patients with highly active multiple sclerosis and secondary progressive . Using Prussian Blue and immunohistochemistry , the iron was detected in tissue areas of MS predominantly macrophage / microglial phagocytosis not on the sidelines of the demyelinating lesions . Moreover , macrophages containing iron , but not macrophages that load myelin, expressed markers of polarization pro-inflammatory ( M1 ) . Similarly , in cultures of human macrophages , the iron was wrapped by macrophages preferentially polarized M1 not phagocytosis , and ( super) polarization induced in M1 . The iron uptake was minimal in macrophages that load myelin and myelin phagocytosis active leading to the depletion of intracellular iron . Finally, it has been shown in patients with MS using phase imaging with sequences of cine gradient echo magnetic resonance imaging in phase hypointense lesions were significantly more frequent in patients with relapsing secondary progressive rather than active . According to the authors in the collection , their data provide a basis for interpreting the iron phase imaging with sequences of cine gradient echo magnetic resonance imaging in patients with MS: iron is present in microglia / macrophage phagocytosis by non- polarized M1 at the edge demyelinating lesions of chronically active substance bianca.L ' phase imaging can then view specifically the pro-inflammatory activity in chronic MS lesions demonstrated and thus provide important clinical information on the state of the disease and the effectiveness of treatment in patients with SM .

Finally, in 2014 was published in the scientific journal, ASN Neuro an article entitled " Chelation of iron and multiple sclerosis."

According to some American researchers, histochemical and magnetic resonance imaging ( MRI) have shown that patients with multiple sclerosis (MS ) have abnormal deposits of iron in both gray and white matter structures . The data that are emerging indicate that this iron may participate in the pathogenesis with various mechanisms , for example , promoting the production of reactive oxygen species (free radicals) and increasing the production of pro-inflammatory cytokines . Iron chelation therapy may be a viable strategy to block the pathological events related to the iron or can confer cellular protection stabilizing the transcription factor HIF1α , a transcription factor that responds normally under the conditions of hypoxia . Iron chelation has been demonstrated to protect against disease progression and / or limit the accumulation of iron in some neurological disorders or in their experimental models . Data from studies that administered a chelating agent to animals with experimental autoimmune encephalomyelitis , a model of MS, maintain the motivation to examine this therapeutic approach in MS. Preliminary clinical studies have been conducted in patients with MS with deferoxamine . Although some side effects were observed , the vast majority of patients were able to tolerate the harsh regime of administration , ie, subcutaneous infusion of 6-8 hours , and all the side effects resolved with discontinuation of treatment . It is important to emphasize that these preliminary studies have not identified an event dequalificante for this experimental approach . The chelating more recently developed , deferiprone and deferasirox , are more appropriate for a possible use in MS due to their oral administration , and , especially , deferiprone can cross the blood-brain barrier . However, according to the authors , the experiences of other conditions indicate that the risk of adverse events during chelation therapy requires careful monitoring of the patient and a regimen administered carefully considered .

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Zamboni, nuove conferme

Notizia del 6 luglio 2012:

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